CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. 実験動物では、抗コリン作動性またはα1-アドレナリン受容体遮断効果は観察されなかった。 さらに、鎮静または他の中枢神経系の影響は観察されなかった。 ラットにおける放射性標識された組織分布の研究は、フェキソフェナジンが血液脳関門を通過しないことを示した。

Pseudoephedrine hydrochlorideは、経口的に活性な交感神経アミンであり、鼻粘膜にうっ血除去作用を発揮する。 塩酸プソイドエフェドリンはアレルギー性鼻炎による鼻づまりの緩和に有効な薬剤として認識されている。 Pseudoephedrineはエフェドリンのそれらに類似した周辺効果およびに類似した中央効果を、アンフェタミンよりより少なく強い作り出します。 それは興奮性の副作用の可能性があります。

薬物動態

季節性アレルギー性鼻炎の被験者における塩酸フェキソフェナジンの薬物動態は、健康なボランティアのものと同様であった。

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.高脂肪食の５時間後には、フェキソフェナジンの生物学的利用能が約５ ０％低下した（ＡＵＣ４ ２％およびＣｍａｘ５ ４％）。 Ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅの薬物動態は高脂肪食と共投与した場合には影響を受けなかった。 したがって、ALLEGRA-D24時間は、空腹時に水で服用する必要があります（投与量と投与量を参照）。

7日間のALLEGRA-D24時間（fexofenadine hcl180およびpseudoephendrine hcl240）にわたる単回および複数回の経口投与後の薬物動態学的研究では、66人の健康なボランティアでFEXOFENADINE、ALLEGRA-D24時間（fexofenadine hcl180およびpseudoephendrine hcl240）の即時放出成分が634ng/mLおよび674ng/mLの平均最大血漿濃度で急速に吸収されたことが示された。単一および多数の線量、それぞれ。 フェキソフェナジンの最大濃度までの中央値の時間は、投与後1.8-2.0時間であった。 同じ研究では、pseudoephedrine、ALLEGRA-D24時間（フェキソフェナジンhcl180およびpseudoephendrine hcl240）の延長放出成分の平均最大血漿濃度は、それぞれ394ng/mLおよび495ng/mLであり、12時間後の最大濃度までの時間の中央値であった。 定常状態での投与間隔（平均：172ng/mL）の終わりにPseudoephedrine濃度は、コンパレータpseudoephedrine塩酸塩240mg錠剤から観察されたものと同等であった。

分布

フェキソフェナジン塩酸塩は、血漿タンパク質、主にアルブミンおよびα1酸糖タンパク質に60％から70％結合している。 ヒトにおけるプソイドエフェドリンのタンパク質結合は知られていない。 Pseudoephedrineの塩酸塩はextravascular場所（2.6と3.5L/kg間の配分の明白な容積）に広く配られます。

代謝

フェキソフェナジン塩酸塩の総用量の約5％および塩酸プソイドエフェドリンの総経口用量の1％未満は、肝代謝によって排除された。

除去

フェキソフェナジンの平均末端除去半減期は、健康なボランティアにおけるALLEGRA-D24時間（フェキソフェナジンhcl180およびpseudoephendrine hcl240）錠剤の投与後14.6時間であり、これは別々の投与からの観察と一致している。 人間の多くのバランスの調査は糞便および尿の-fexofenadineの塩酸塩の線量のおよそ80%そして11%の回復を、それぞれ文書化しました。 フェキソフェナジン塩酸塩の絶対的な生物学的利用能は確立されていないので、糞便成分が主に吸収されていない薬物であるか、または胆道排泄の結果であるかは不明である。 Pseudoephedrineの平均末端半減期は、ALLEGRA-D24時間（フェキソフェナジンhcl180およびpseudoephendrine hcl240）錠剤の単回投与後7時間であった。

Pseudoephedrineは尿pHに依存している4-6時間の平均除去の半減期があるために示されていました。 除去半減期は、尿pHが6より低い場合に減少し、尿pHが8より高い場合に増加する可能性がある。

特別集団

80mgフェキソフェナジン塩酸塩の単回投与後に得られた特別集団（腎臓、肝臓障害、および年齢）における薬物動態は、同様の設計の別の研究で健康なボランティアのものと比較した。

年齢の影響。 高齢者（65歳以上）では、フェキソフェナジンのピーク血漿レベルは、若年者（<65歳）で観察されたものよりも99％高かった。 平均フェキソフェナジン除去半減期は若い被験者で観察されたものと同様であった。

再障害。 軽度（クレアチニンクリアランス41-80mL/分）から重度（クレアチニンクリアランス11-40mL/分）の腎障害を有する被験者では、フェキソフェナジンのピーク血漿レベルは、それぞれ87％および111％であり、平均排除半減期は、健康なボランティアで観察されるよりも、それぞれ59％および72％長かった。 透析患者のピーク血漿レベル（クレアチニンクリアランス<10mL/分）は82％大きく、半減期は健康なボランティアで観察されたよりも31％長かった。 Renally損なわれた主題のpseudoephedrineのpharmacokineticsで利用できるデータはありません。 ただし、pseudoephedrineの塩酸塩（43 96%）の口頭線量のほとんどは尿で変わらずに排泄されます。 従って腎臓機能の減少はpseudoephedrineの整理をかなり減らすために本当らしいです従って半減期を延長し、蓄積に終って。 （注意および適量および管理を見て下さい。）

肝障害。 肝疾患を有する被験者における塩酸フェキソフェナジンの薬物動態は、健康なボランティアで観察されたものと実質的に異ならなかった。 Pseudoephedrine pharmacokineticsに対する効果は未知です。性別の影響。

いくつかの試験では、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に臨床的に有意な性別関連の差は観察されなかった。

薬力学

ウィールおよびフレア。 20mgおよび40mg fexofenadineの塩酸塩の単一そして二度毎日の線量に続く人間のヒスタミンの皮のwhealおよび火炎信号の調査は薬剤が1時間までに抗ヒスタミン 投与の28日後にこれらの効果に対する耐性の証拠はなかった。 これらの観察の臨床的意義は不明である。QTcへの影響。

イヌ（30mg/kg経口5日間一日二回）およびウサギ（10mg/kg静脈内1時間以上）では、フェキソフェナジン塩酸塩は、少なくとも7および15倍であった血漿濃度でQTcを延長しなかった（ALLEGRA-D24時間として投与された場合の180mgのフェキソフェナジン塩酸塩用量に基づく）。 カルシウムチャネル電流、遅延K+チャネル電流、またはモルモット筋細胞の活動電位持続時間、ラット新生児筋細胞におけるNa+電流、またはフェキソフェナジンの1×10-5Mまでの濃度で人間の心臓からクローン化された遅延整流器K+チャネルには影響が観察されなかった。 この濃度は、ヒトにおける治療血漿濃度の少なくとも８倍であった（１日１回のフェキソフェナジン塩酸塩用量１ ８ ０ｍｇに基づく）。

プラセボと比較して平均QTc間隔の統計的に有意な増加は、季節性アレルギー性鼻炎を有する714人の被験者において、60mgから240mgの用量で2週間、または40人の健康なボランティアにおいて、400mgまでの用量で経口溶液として塩酸フェキソフェナジンを6日間投与した。

健康なボランティアのプラセボ（n=237）と比較して、フェキソフェナジン塩酸塩（n=240）の240mgの安全性と忍容性を評価するために設計された1年間の研究では、前処理および後に評価された場合、フェキソフェナジン塩酸塩治療群の平均QTc間隔の統計的に有意な増加を明らかにしなかった。1, 2, 3, 6, 9, そして、治療の12ヶ月。

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

臨床試験

臨床的有効性および安全性試験は、ALLEGRA-D24時間（fexofenadine hcl180およびpseudoephendrine hcl240）延長放出錠剤では実施されなかった。 季節性アレルギー性鼻炎の治療のためのアレグラ-D24時間（フェキソフェナジンhcl180およびpseudoephendrine hcl240）の有効性は、アレグラ180mgの実証された有効性およびpseudoephedrine塩酸塩の鼻充血除去特性の外挿に基づいている。

2週間で、季節性アレルギー性鼻炎（n=863）を有する12歳から65歳の被験者を対象とした多施設、無作為化、二重盲検臨床試験では、フェキソフェナジン塩酸塩180mgは、プラセボと比較して総症状スコア（くしゃみ、鼻漏、鼻/口蓋/喉のかゆみ、かゆみ/水っぽい/赤い目の個々のスコアの合計）を有意に減少させた。 サブグループのいくつかの被験者の数は少なかったが、性別、年齢、人種によって定義された被験者のサブグループ間で塩酸フェキソフェナジンの効果に