頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ICAD）は、米国および世界的に虚血性徴候および無症候性ICADのための1危険率は年齢、アジアおよび黒人種、高血圧、糖尿病、hyperlipidemia、新陳代謝シンドローム、坐った生活様式および煙ることを含んでい2ICADにおける脳卒中のメカニズムには、動脈間塞栓術、穿孔器疾患、および遠位灌流障害が含まれる。1長年にわたり、ICADの診断と治療の進歩（図）は、脳卒中率の低下につながっている2が、最適な治療にもかかわらず、脳卒中再発のリスクは最初の年に12％と高いに達するまで上昇したままである。3,4したがって、脳卒中予防戦略を改善することが不可欠です。 このレビューは、主要な試験とガイドラインに基づいて、過去、現在、および潜在的な将来の治療選択肢の進化をカバーすることを目的としています。

治療

抗血栓療法

抗血栓療法は、ICAD患者における重要な治療法です。 アスピリンは最も広く利用されたantiplateletの代理店です;但し、徴候のICADの患者で、アスピリンの単独療法は再発打撃の比較的高い比率と関連付けられました。5WASID試験（ワルファリン-アスピリン症候性頭蓋内疾患）は、ワルファリンとアスピリンの間の2年間の再発性脳卒中または死亡に差を示さなかった表50％から99％の狭窄を引き起こすICAD患者について。 脳卒中の再発率は無作為化群間で類似していたが、ワルファリン群はアスピリン群（9.7％対4.3％）と有意に多くの大出血（8.3％対3.2％）と比較して、フォローアップの2年の中央値で有意に高い死亡率を有していた。6WASIDに続いて、抗血小板療法はICADのための心配の標準でしたが、より新しく、より安全な、直接口頭抗凝固剤はICADの患者でまだ調査されていませんでした。

症候性ICAD患者における90日間のデュアル抗血小板療法は、SAMMPRIS試験（頭蓋内狭窄における再発性脳卒中を予防するためのステント6この効果はまた危険率制御および生活様式の修正に帰因したが、7二重antiplateletが打撃の再発の危険を減らしたことを提案する付加的な証拠があります。 チャンス試験（急性マイナー脳卒中または一過性脳虚血発作におけるアスピリンを伴うクロピドグレル）は、マイナー脳卒中または一過性虚血発作を有する患者における二重抗血栓療法を研究した。 磁気共鳴血管造影上の頭蓋内狭窄の証拠とチャンスに登録された608人の患者の二次分析は、アスピリン（ハザード比、0.79）対デュアル抗血栓療法と少ないイベンしかし、本研究では、血管病変のいくつかは無症候性であった可能性があり、したがって、症候性ICADを有するものにおける短期二重抗血小板療法の有効性は十分に確立されていない。 SAMMPRISに基づいて、二次脳卒中予防のための現在のアメリカ心臓協会のガイドラインは、最近の脳卒中または一過性虚血発作（30日以内）の患者に対して、主要な頭蓋内動脈の重度の狭窄（70％-99％）に起因する患者に対して、90日間の二重抗血小板療法が合理的である可能性があることを指定している。9

ICAD患者の最適な抗血栓療法および持続時間を決定するためには、追加の研究が必要である。 特に、冠動脈アテローム性動脈硬化症患者の研究と同様に、低用量の直接経口抗凝固薬を抗血小板療法に加えることの利点を試験するための研究が必10もう一つの顕著な質問はclopidogrelの抵抗の患者のticagrelorとclopidogrelを取り替えることが有利であるかどうかまたは他のantiplatelet療法が、cilostazolまたはprasugrelのような、アスピリンとの相助

危険因子の変更

健康的なライフスタイルの促進は、禁煙、適切な身体活動、健康的な食習慣の実施を含む一次および二次脳卒中の予防9さらに、高血圧、糖尿病、およびコレステロール値の上昇は、虚血性脳卒中の重要な危険因子である。 医療提供者は、これらの危険因子の目標レベルを達成するために患者と協力する必要があります。 症候性ICAD患者では、ライフスタイルの変更と危険因子コントロール（血圧目標<140/90mm Hg、LDL<70mg/dL、および糖尿病コントロール）の効果しかし、SAMPRISの事後分析では、ICAD患者では、目標の身体活動を達成することが脳卒中再発の40％の減少を伴う最も重要な因子であることが示された。7マルチモーダルライフスタイルと危険因子修正介入を実施するという課題を考えると、症候性ICADを有する患者が危険因子を制御し、再発性脳卒中リスクの減少につながる可能性のある健康的なライフスタイルパターンを促進するために、脳卒中予防診療所およびヘルスケアコーチの有用性をテストするための研究が必要である。

脂質低下治療

二次脳卒中予防におけるスタチンの有効性を示す最初の証拠は、sparcl試験（コレステロール値の積極的な減少による脳卒中予防）に由来し、atorvastatin80mgが毎日プラセボよりも再発性脳卒中のリスクを低減するのに優れていたことが示された（HR、0.84）。11二次脳卒中予防の傾向は、指標脳卒中が大動脈アテローム性動脈硬化症（HR、0.70）に起因する患者でも見られたが、サンプルサイズはこの質問に決定的に答12それにもかかわらず、高強度のスタチン療法は徴候のICADの患者の心配の標準であり、この養生法はSAMMPRISで使用されました。

スタチンに加えて、ICAD患者では他の脂質低下剤が調査されていない。 ランダム化試験では、トリグリセリドレベルの上昇および心血管疾患または糖尿病の患者では、REDUCE-IT試験（Icosapentエチル介入による心血管イベントの減少）icosapentエチルは虚血イベントのリスクが低い（HR、0.75）と関連していたことが示された。13さらに、最近のメタアナリシスは、高脂血症またはアテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者におけるPCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type9）阻害の使用は、主要な有害な心血管したがって、脳卒中のリスクを軽減することを目的とした症候性ICAD患者におけるこれらの治療の有用性を調査するための研究が必要である。

炎症カスケードを標的とする

高感度C反応性タンパク質やインターロイキン-6などの炎症の下流バイオマーカーは、コレステロールレベルとは無関係に、心血管イベントのリスク増加と関連している。15インターロイキン-1βは、インターロイキン-6をアップレギュレートする炎症反応の中心となるサイトカインである。 完全ヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブを用いてインターロイキン-1βを標的とすることにより、CANTOS試験（アテローム性動脈硬化症に対するカナキヌマブを用いた抗炎症療法）は、カナキヌマブの150mg用量がプラセボと比較して有意に低い心血管イベントの再発率をもたらし、脂質レベルの低下とは無関係であることを示した（HR、0.85;P=0.021）。しかし、カナキヌマブは敗血症に関連した死亡率が高くなり、心血管の発達は製造業者によって停止された。 さらに、コルコット（コルヒチン心血管アウトカム試験）は、最近の心筋梗塞患者において、低用量コルヒチン対プラセボが心血管イベント（HR、0.77;P=0.02）症候性ICADの治療における抗炎症療法を特異的に検討するためには、17の将来の研究が必要である。

外科的または血管内治療

ステント留置

医療管理にもかかわらず、症候性ICADは脳卒中の再発および死亡のリスクが高く、介入手順を含むより効果的な治療法を見つけるように研究者を動機づけている。 最初の成功した頭蓋内バルーン血管形成術は1980年に報告され、複数のケースシリーズと遡及的研究は、この技術の実現可能性と成果を説明しています。18 2005年に、食品医薬品局は50%から99%のICADの狭窄症および一過性脳虚血発作/打撃の歴史の患者のためのWingspanのステントシステムを間、抗血小板療法で承認し フェーズI試験と2レジストリは、4.4％と9.6％の間の脳卒中の30日率を示しました。19有望な将来のレジストリデータは、ステント留置が単独で医療管理よりも優れていたかどうかを評価するために、無作為化臨床試験のための扉を開

SAMMPRIS trial3は、70％から99％の狭窄を引き起こす症候性ICAD患者における翼幅ステントシステムを用いた頭蓋内経皮的経管血管形成術およびステント留置を調査した無作為化比較試験であった。 SAMMPRISは単独で積極的な医学管理対積極的な医学管理と経皮的なtransluminal血管形成術およびステント留置に加えて451人の患者を無作為化しました。 SAMMPRISは、積極的な医療管理と比較して、ステント留置腕における30日の脳卒中または死亡率イベントの増加のために早期に停止した（14.7％対5.8％;P=0.002）。 治療の優位性は、指数イベントから2年以上持続した。20VISSIT試験（虚血性脳卒中治療のためのVitesse頭蓋内ステント研究）は、異なるステントシステムを使用したが、脳卒中または死亡の30日間のエンドポイント（9.4％対24.1％;P=0.05）に関して医学的治療の優位性を示した。21これらのデータに基づいて、現在のガイドラインは、症候性ICAD患者の初期治療としてステント留置に対して推奨している。9

2012年、食品医薬品局はWingspanステントのラベルを更新し、その使用を特定のサブグループの患者に限定した。 現在、ステントは、治療にもかかわらず2以上の脳卒中を有し、最新の脳卒中を経験した22歳から80歳の患者に対して承認されています>翼幅による治療予定の7日前に、再発性脳卒中の原因であるICADによる70%から99%の狭窄を有し、翼幅治療前に3以下の修正されたランキンスケールスコアで以前の脳卒中から良好な回復を遂げていた。 WEAVE trial(Wingspan Stent System Post Market Surveillance)は、症候性ICADの治療における翼幅の周安全性を評価するために食品医薬品局によって義務付けられた市販後のレジストリであった。合計で22、152人の患者が食品医薬品局のオンラベル使用量に達し、予想よりも低い（2.6％）硬膜周囲脳卒中、頭蓋内出血、または死亡率があり、中間分析のために設 織り方データは積極的な医学管理に失敗する徴候ICADの患者の限られたサブグループのWingspanのステントの使用を補強する。 さらに、血管形成術は、ステント留置と血管形成術の潜在的に安全な代替手段として示唆されているが、これはさらなる研究を必要とする。

最近の証拠は、遠位灌流または血流障害の証拠を有する症候性ICADを有する患者は、治療による再発のリスクが高いことを示唆している。 例えば、VERITASの研究（椎骨基底流評価および一過性虚血発作および脳卒中のリスク）は、症候性椎骨基底疾患の患者では、遠位流障害が再発事象の強力な予測因子であることを示した（HR、11.55;P=0.008）。23第二の研究では、頭蓋内頸動脈または中大脳動脈（MCA）の近位セグメントを含む症候性ICADを有する患者では、再発性脳卒中リスクが最大までの時間>6秒の灌流遅延が≤15mL（なしに対して）24または境界ゾーン（非境界ゾーンに対して）梗塞パターンで高かったことが示された。25追加の研究は、ステント留置は、この高リスク集団のプロファイルに利益をもたらすために説得力のあるリスクを提示する患者を識別するために

外科的選択肢

バイパス手術は、内頸動脈またはMCAの症候性アテローム性動脈硬化症を有する患者において研究されている。 EC/ICバイパス研究（頭蓋外/頭蓋内動脈吻合の国際協力研究）は、症状のある内頸動脈対MCA狭窄を有する1377人の患者を、治療対治療に加えて表在側頭動脈とMCAに参加するバイパス手順に無作為化した。 この試験では、特にバイパス手術を受けている患者で脳卒中再発リスクが高かった重度のMCA狭窄（n=109患者）の患者では、医療上のバイパスの利点はなかった（44％対23.7％;P=0.04）。26

もう一つの外科的選択肢は、モヤモヤ病の患者で広範囲に研究されている脳脊髄症である。 ERIAS研究からの予備データ（症候性頭蓋内動脈狭窄を有する患者におけるEncephaloduroarteriosynangiosis Revascularization）は、重度の症候性内頸動脈またはMCA狭窄および遠位灌流障害を有する52人の患者において、encephaloduroarteriosynangiosisは9.6％の死亡率で30日または1年の同じ領域における再発虚血性脳卒中（NCT01819597）で比較的安全であったことを示した。 したがって、症候性ICADおよび遠位灌流または流れの障害の証拠を有する患者は、脳脊髄症などの外科的血管再建術の安全性および有効性を評価する試験に含める候補となる可能性がある。

結論

ICAD患者の治療法は進化してきましたが、世界では脳卒中の一般的な原因であり、再発性脳卒中のリスクが比較的高いことに関連しています。 医学療法はICADの患者のための心配の標準に残り、これはantithrombotic療法、積極的な危険率制御および生活様式の変更を含んでいます。 将来の研究は、医学療法を最適化し、炎症を標的とし、血管再生手順の恩恵を受ける可能性のある人を特定するために連動した新規治療法を調査す これらの研究は、基礎となる脳卒中のメカニズムを考慮に入れ、北米、アジア、ヨーロッパの患者を含めて、所見の一般化可能性を最大化する必要があり

脚注