鉄対鉄鉄欠乏の治療のための経口鉄製剤：臨床概要
要約
鉄欠乏性貧血は、特に乳児、幼児、妊娠中の女性、および重い月経を有する女性 口頭鉄の補足はヘモグロビンのレベルを高め、鉄の不足を防ぎ、訂正するために鉄の店を元通りにする安く、安全で、有効な手段です。 多くの準備は利用できま、適量、公式（速いですか延長された解放）、および化学状態（鉄か鉄の形態）で広く変わります。 第一鉄製剤と第二鉄製剤の利点に関する議論が進行中である。 この文献レビューでは、第一鉄製剤対第二鉄製剤の忍容性および有効性が評価される。 硫酸第一鉄製剤と第二鉄ポリマルトース複合体製剤を比較した研究に焦点を当てた。 現在のデータは、いくつかの大規模な臨床試験で実証された良好な生物学的利用能、有効性、および許容可能な忍容性を考えると、徐放性硫酸第一鉄製剤は、
1. はじめに
鉄欠乏性貧血（IDA）は、鉄が不足しているために貧血がある状態です。 IDAは、利用可能な鉄が正常な赤血球産生をサポートするのに不十分であり、最も一般的なタイプの貧血である場合に発症する。
世界保健機関（WHO）によると、鉄欠乏は世界で最も一般的な栄養失調であり、世界中の約2億人に影響を与え、世界の人口の25％に相当します。 鉄欠乏は、それが主要な公衆衛生上の問題を表す発展途上国で非常に流行しているが、それは特に、乳児、幼児、重い月経を持つ女性、妊娠中や産褥の女性などの集団で、欧米諸国でも一般的です。 女性は増加された鉄の条件による妊娠の間にIDAを開発する危険性が高いにあります。 鉄欠乏性貧血は、罹患率および死亡率を独立して増加させる。 フランスでは、大規模な疫学的研究（SUVIMAX試験）は、女性の約93％が食事中の鉄摂取量が不十分であり、生殖年齢の女性の23％が鉄欠乏であり、その4％が貧血であ鉄欠乏の一般的な原因には、食事中の鉄の摂取が不十分であること、慢性および炎症性疾患の間の鉄の利用が不十分であること、鉄の吸収が損なわれ 大多数の場合、鉄欠乏性貧血の原因は、鉄補給を増加させるか、または鉄損失を減少させることによって回避可能で可逆的である貧血をもたらす。鉄は酸素輸送と細胞の成長と生存に不可欠です。
鉄は酸素輸送と細胞の成長と生存に不可欠です。
典型的な成人の人体には平均3.5gの鉄が含まれています（男性では約4g、女性では3g）。 体内の鉄のほとんどはヘモグロビン（2.1g）で使用されています。 少量は細胞蛋白質の統合（ミオグロビン、cytochromes）に捧げられるか、またはtransferrinに区切られる血しょうを通って循環します。 鉄の恒常性は、腸の吸収と体内にすでに存在する鉄のリサイクルによって密接に調節されています。 この要素は、一度吸収されると、身体からの排泄のための生理学的機構がないという特殊性を有する。 鉄の1mgだけ男性および月経になる女性によって2mgによって1日あたり失われます（血および粘膜の上皮細胞の損失によって）。
ヘム合成のための鉄の適切な供給を維持するために、20mgの鉄が毎日リサイクルされ、循環から除去された老化赤血球から骨髄の新しい細胞に 古い細胞からの鉄は骨髄への配達のための大食細胞によってtransferrinに荷を積まれます。 食事はヘム（主に赤身の肉）とnonheme（白身の肉、野菜、穀物）として、鉄の要件の一日あたり10-20mgを提供します。 健康な大人は彼らの食事療法のこの鉄のおよそ10から15%を吸収しますが、吸収はボディの鉄の店、食事療法の鉄のタイプ（ヘムおよびnonheme）、および鉄の吸収 ヘムの鉄はボディによってnonhemeの鉄の1から7%だけ吸収される一方非常に効率的に吸収されます。 非ヘム鉄は主に食物中に鉄として存在するため、腸内腸細胞による取り込み前に鉄および二価の形態（Fe2+）に還元されなければならない。 尿、汗および腰掛けの損失のバランスをとるために付加的な食餌療法のおよそ1-2のmg/dayは必要です。 ホルモンのhepcidinはenterocytesおよび大食細胞からの鉄のferroportin仲介された解放の制御によって鉄の恒常性を調整します。
鉄欠乏性貧血の治療のために、現在のガイドラインでは、妊娠中の女性を含む青年および成人の60-120mgの硫酸第一鉄の元素鉄の1日あたりの用量を、3ヶ月の最小期間にわたって推奨している。 食事の手段によって妊娠中の増加した鉄の要件を満たすことは困難であることを考えると、ほとんどの国際保健機関および国家当局は、妊娠中の経口鉄補給を推奨しています。 妊娠の間の鉄欠乏の貧血症の防止のための推薦された線量は一般に妊娠の間に取られるべき1日あたりの元素鉄の60mgと妊娠の第2学期の鉄の WHOやユニセフなどの国際機関は、人口の貧血の有病率が40％を超える国では、幼児や青年のための経口鉄補給を推奨しています。
鉄欠乏性貧血の場合、根本的な原因が特定され、治療されたら、ヘモグロビンレベルを修正し、鉄貯蔵を補充するために鉄補充療法が必要である。 実用的な観点からは、経口経路は、これは吸収の正常なメカニズムを使用することができ、したがって、安価で効果的な治療であることに加えて、静脈内鉄投与で報告されているような合併症や鉄過負荷のリスクを防ぐことができるように、鉄貯蔵を置き換えるための最初の選択である。 多くの経口鉄製剤が利用可能であり、最も頻繁に使用されるのは硫酸第一鉄（FS）および鉄ポリマルトース複合体（IPC）を有する第二鉄製剤である。 これらの準備のほとんどは生物学的利用能、効力、副作用および費用で変わります。 ここでは、現在臨床現場で使用されている第二鉄および第一鉄製剤の有効性および忍容性、特に世界で最も処方されている鉄製剤の中で最も徐放性FS対IPC
2. 二価および三価の鉄製剤の生物学的利用能および治療効果
市場で入手可能な鉄含有製剤は、製剤に含まれる鉄（第一鉄または第二鉄形態）の投与量、塩、および化学状態、ならびにガレニック形態（迅速および長期放出）において大きく異なる。 しかし、臨床現場では、FS、グルコン酸第一鉄、フマル酸第一鉄などの二価鉄塩がより広く使用されており、WHOが推奨するように、第二鉄製剤よりも好ま FSの準備は通常よい生物学的利用能を示します（10そして15%間で）、鉄の鉄の準備の生物学的利用能は慣習的なFSのそれよりより少し3から4倍です。 これはアルカリ媒体の鉄の鉄の非常に悪い容解性および鉄が吸収される前に鉄の鉄に変形させる必要があるという事実が原因です（表1）。 鉄の準備の中で、FSは受諾可能な忍容性、高い有効性および安価を与えられる鉄の不足の確立され、標準的な処置に残ります。
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Maltofer®/Ferrum Hausmann®/Ferranina®は、糖錯体（IPC）と結合した三価の経口鉄（100mgの元素鉄）です。 この構造は、第二鉄化合物に、従来の第二鉄化合物と比較して、生理学的条件下で腸粘膜を通る第二鉄イオンのより良い安定性および移植性を与えると考えられている。 いくつかの報告は、ヘモグロビン合成のためのIPCからの鉄の利用可能性は、FSなどの従来の鉄塩のそれに匹敵することを示したが、多くの研究は、第二鉄ポリマルトース複合体からの鉄の貧弱な有効性を報告している。 Mehtaは、IPCに反応しなかった患者の個々の臨床症例報告を最初に公開しました。 2003年に、Mehtaは4から52週間与えられたIPCに答えなかった鉄の不足の貧血の27人の患者のレポートを出版し、同じ患者が4から13週間フマル酸第一鉄の管理に答えたことを示した。 同様のデータは、Ｒｕｉｚ−Ａｒｇｕｅｌｌｅｓらによって得られた。 whoは、彼の施設で鉄欠乏性貧血と診断され、経口IPCで治療された240人の患者のうち、75人（31％）が応答しなかったことを示した。 経口IPCを与えられた後、患者が研究のために紹介されたときのヘモグロビンレベルの中央値は10.3g/dLであった。 1から14か月まで及ぶ期間の間の管理の口頭鉄のフマル酸塩の後で、ヘモグロビンのレベルは12.5g/dLの中央値に上がりました（）。
Kaltwasser et al. また、三価対二価の調製物を比較し、59fe iii水酸化物-ポリマルトースの生物学的利用能に有意な差を示した59fe標識-二価の鉄調製物（アスコルビン酸第一 空腹状態における腸の鉄吸収は、59fe全身保持と血漿鉄許容曲線の同時推定によって測定され、アスコルビン酸第一鉄（43.7±7.1％）と比較してFe III複合体（1.2±0.1％） 食事の後、二価製剤の吸収は影響を受けなかったが、Fe III複合体の吸収は8.8±4.7％に増加した。 しかし、100mg元素鉄の同等の治療用量後のヘモグロビン濃度の毎日の増加は、28日の間にFe III水酸化物-ポリマルトース複合体（1.1±0.3g/L対0.68±0.2g/L）と比較して二価の調製物の方が大きかった。 同様の観察が、Ｍａｌｈｏｔｒａらによって報告された。 およびＨｅｉｎｒｉｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ． 三価製剤の生物学的利用能が低いことについて。 Nielsen et al. 4週の処置の期間の間に空の胃の鉄のpolymaltoseの複合体の100から300mgを受け取っている9人の患者のヘモグロビンの増加を見つけませんでした。 一方、硫酸第一鉄（100–200mg Fe/日）によるその後の治療は、ヘモグロビン（0.15-0.23g/dL/日）の有意な増加をもたらした。 Nielsen et al.によって実施された別の研究では。 、慢性出血性鉄欠乏性貧血（Hb<12g/dL、血清フェリチン<12μ g/dL）を有する33人の患者は、6-10週間にわたってTardyferon®（1錠/日）を受けた。 ヘモグロビンおよびフェリチンの集中の重要な増加はこの期間の内に観察されました（平均Hbはg/dLにから増加しました; フェリチン、fromto31±23μ g/L）、特定の延長解放の鉄の準備が比較的高い鉄の生物学的利用能を提供し、慢性のhaemorrhageの場合には鉄欠乏の貧血症の処置で有効であ Langstaffらによって行われた唯一の盲検、二重ダミー無作為化試験。 ＩＰＣ製剤（Ｆｅｒｒｕｍ Ｈ Ａｕｓｍａｎｎ（登録商標）、２ ０ ０ｍｇ元素鉄／日）の有効性および忍容性を標準的なＦＳ製剤（１ ８ ０ｍｇ元素鉄／日）と比較した。 両方とも126週の間に9人の大人の患者に与えられました。 FSは3および6週にFerrum Hausmann®と比較されるヘモグロビンのレベルのかなり高い増加で起因した。 第9週では、両群間の差は統計的に有意ではなかった。
IPC対FSの有効性の欠如に関する他の知見は、小児、妊婦、および高齢者としての貧血のリスク群に関する研究で報告された。 小児の鉄欠乏性貧血の治療における鉄ポリマルトース複合体の有効性と忍容性をFSと比較した2つの大規模なランダム化試験。 最初の研究は、空腹時に1ヶ月間、6mg/kg/日の等しい用量で経口IPCまたは経口FSのいずれかを受けるように無作為化された118人の子供で実施された。 治療開始から一ヶ月後のヘモグロビンの増加は，ＦＳ（ｇ／ｄｌ）を受けた小児群ではＩＰＣ（ｇ／ｄｌ）で治療した患者群に比べて有意に高かった。 さらに、IPCのグループの子供のおよそ21%はベースライン値と比較される処置の後でヘモグロビンのレベルを減らしました。 子供のIPCの有効性の欠乏はまた100人の貧血性の子供のHaliotisそしてPapanastasiouによって2か月の処置の期間の鉄の4つのmg/kg/dayを受け取って報告されました。 妊娠中の鉄欠乏性貧血の治療におけるIPCの有効性は十分に確立されておらず、相反する結果が報告されている。 一方、tardyferon®製剤の1錠に含まれる80mgの元素鉄の1日用量は、máraらによって示されるように、産褥期間内の鉄埋蔵量の回収に十分であることが示された。 . 鉄欠乏症の高齢患者では、Ipcの有効性が低いという同様の所見がサンダースによって報告された。
3. 鉄対第二鉄製剤の忍容性
経口鉄療法の副作用は、鉄欠乏患者の治療における共通の問題である。 悪心、胸焼け、苦痛、便秘および下痢のような胃腸妨害は鉄の準備のタイプにもかかわらず最も一般に報告された副作用、です。 この臨時の不寛容は通常口頭鉄療法のための制限要因として忍耐強い承諾に影響を与えるかもしれないので、見られます。 胃腸副作用の発生率は何人かの著者によって報告されるように鉄の不必要な大量服用の使用と一般に関連付けられるようです。 貧血の場合には、高鉄用量が必要な場合があります。
胃腸の副作用の発生率は、三つの大きな制御されたランダム化研究では、従来の鉄塩製剤と比較して、放出制御鉄製剤で低いことが示されています。 このような製剤では、FSを含むマトリックス上の胃酸の作用のために鉄がより遅い速度で放出され、したがって胃腸管への鉄のボーラス負荷を減少させ、それゆえより少ない副作用を生じる。 様々な経口鉄製剤で治療された10,515人の患者からのデータを含む、2008年までに発表された106件の研究の全身レビューでは、Manasanch et al. 持続放出FS（Tardyferon®）は、他のFS製剤（31.6％）、フマル酸第一鉄（44）と比較して、胃腸イベントの統計的に有意な低い発生率（3.7％）を有していたことがわかりました。8%)、および鉄タンパク質スクシニル酸鉄等の第二鉄を含有する製剤(7.0%)に関する。 本研究の結果は、持続的なFS放出製剤は、鉄第二製剤を含む他の製剤よりも良好に耐容されることを明らかに示した。Langstaff et al.
では、次のように定義されています。 上記の研究（生物学的利用能/有効性セクション）では、ipc製剤と同等の治療用量で投与された標準FS製剤を126人の患者と比較し、Ferrum Hausmann®で治療された12人の患者（22％）と標準FS群の14人（25％）で有害事象が報告された。 大部分の事象は本質的に胃腸であり、便秘はFerrum Hausmann®群の患者の18％に対して標準FS群の11％で報告され、ferrum Hausmann®群の患者の10％に対して標準FS群の18％で腹痛が報告された。
4. 結論
経口鉄補給は、鉄欠乏患者のための標準的な治療法です。 鉄塩および特に延長された解放FSの準備は高い有効性、受諾可能な忍容性および安価を与えられる選択の処置である。 水酸化鉄ポリマルトースを用いた調製物は、一般に生物学的利用能が低く、その臨床的有効性はまだ確立されていない。 徐放性硫酸第一鉄製剤に対する鉄第二鉄製剤の主張された優位性も疑問である。 鉄欠乏症の治療には、有効性および忍容性が証明されている製剤のみを使用すべきである。
謝辞
著者は、Pierre Fabre、Sanofi Pasteur MSD、Pfizer、Bayer Schering Pharma、Servier、Lilly、第一三共、Roche、Warner Chilcott、Amgen、Arkopharma、Boehringer-Ingelheimのシンポジウムスピーカーまたはアドバイザリーボードメンバーであった。 著者はまたファイザー、Servier、Lilly、第一三共、Amgen、Arkochim、およびBayer Schering Pharmaから研究助成金および/またはコンサルティング料を受け取った。
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