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by admin

Sangjucta Barkataki1,2,Madhura Joglekar-Javadekar1,2,Patti Bradfield3,Thomas Murphy1,Diana Dickson-Witmer2,4and Kenneth L.van Golen1,2*

1デラウェア大学生物科学部、ニューアーク、DE、米国

2トランスレーショナル癌研究センター、ニューアーク、de、米国

3炎症性乳がん財団、ニューアーク、De、米国

4ヘレンFの乳房センター。 Graham Cancer Center,Christiana Care Health System,Newark,DE19716-2500,USA

Abstract

炎症性乳癌（IBC）は、非常に毒性の高い経過と低い5年および10年の生存率を有するユニークな乳癌である。 Ibcが乳癌の1-5%だけを占めるが米国の乳癌の死の10%を毎年説明するために推定される。 この独特な癌の診断そして分類の正確さは医学界内の主要な心配です。 Multimodalityの処置は術前の化学療法、乳房切除術を含み、放射線療法は治療上の支柱で、予想を改善するために示されていました。 IBCの場合の不正確な診断および誤分類の可能性は、多くの要因によって増加する。 これには、IBCの誤解を招く初期症状が含まれます。 IBCの初期の兆候は、罹患した乳房の皮膚の炎症、ならびに炎症を起こした領域の赤色または紫色の着色を有する女性に存在するであろう。 分子研究は、IBCの特徴であるユニークな署名遺伝子を示しています。 現在の記事は、原発性炎症性乳癌の複数の側面をレビューします。

はじめに

原発性炎症性乳がん（IBC）は、上皮性乳がんの珍しいと非常に積極的な形態です1-3。 この乳癌のサブタイプは急速な進行および悪い予想によって特徴付けられます:病気は5年および10年の無病生存率38%および18%の段階IIIB-cかIVで主に、respectively3-5診断されます。 IBCは米国で毎年乳がんの1〜5％を占めると推定されていますが、乳がん死亡の10％近くを占めると考えられています6,7。 Ibc患者の全生存率は、遠隔転移と診断された場合、非IBC患者よりも有意に低い8。 平均年齢が約55歳のすべての民族の若い女性は、特にIBC9の影響を受けています。 “炎症性”という用語は、この疾患の臨床的提示によるものである。 Ibc患者は、紅斑、浮腫、およびpeau d’orangeなどのいくつかの皮膚変化を呈し、これは感染に似ており、1924年にLeeとTannenbaumによって最初に造語されました10。 提示および予後は、IBC患者が固形腫瘍を有さないという事実に由来する。 代わりに、それらは乳房の真皮リンパ管にシートおよびコードを形成するリンパ内腫瘍塞栓を呈する4,5。 非炎症性乳癌のための処置、普通外科を、経た患者は二次炎症性乳癌と再発できます11。 通常、第一次および二次IBCは非炎症性乳癌の長い歴史の後に起こる皮の変更対上で述べられた皮の変更の短い歴史そして突然の手始めによって区別

現在の臨床的課題

医師にとってIBCの困難な特徴は、集団的な腫瘍塊の欠如です。 固体固まりの代りに、腫瘍は胸中のシートかコードとして現われます、従ってマンモグラフィーはdiagnosis5のために普通有用ではないです。 IBCの診断を確認する最良の方法は、罹患した乳房の皮膚生検によるものである12。 IBCのもう1つの特徴は、腫瘍細胞が乳房の皮膚リンパ組織にどのように侵入するかである。 これは、体全体に広がる能力を有する腫瘍塞栓の形成をもたらす4,5。 IBC腫瘍はT4D腫瘍と診断されますが、腫瘍が遠隔転移を形成した後に約1/3の症例が見られます4,13。

最初の症状を診断してから6ヶ月以内にがんがどのように転移するかを検討する際に、IBCの正確な診断の必要性がますます重 IBCの誤診のリスクは異常に高く、多くの要因によって増加します。 一つの要因は、臨床的および病理学的症状がIBC12のすべての症例において均一に存在しないことである。 他のIBC患者はこれらの徴候の1つだけがあるかもしれないが、あるibcの患者は胸の発火および皮膚リンパ浸潤両方と示します。 もう一つの複雑な要因は、IBCが病理組織学的特徴の分析によって診断されるのではなく、前述の臨床症状の組み合わせの発見に基づいている12。この分野における現在のコンセンサスは、IBCが表現型が異なるだけでなく、他の形態の乳癌1,2,15とも分子的に異なるということである。 国際炎症性乳がんコンソーシアムの複数の研究グループ間で実施された研究では、ibc2と密接に関連する75遺伝子署名プロファイルが見つかりました。 したがって、医師と病理学者の両方がibcを他の形態の乳がんとは別に考えなければなりません。

1990年代後半まで、IBCと診断された患者は、局所進行乳癌（LABC）患者と同様に治療されていました。 手術と放射線治療はIBC16の進行にほとんど影響を与えなかったことが明らかになった。 リンパ浸潤と明確な転移が最初の提示の間に起こるという発見は、局所進行癌ではなく、全身性疾患としてのIBCの考え方につながった。

コミュニティがんセンター外科医の視点

主要な医療センター外の医師や外科医は、IBCによって挑戦されています。 IBCの臨床症状は、痛みを伴う腫れた赤い乳房であり、peau d’orangeである。 しかし、これらの症状を有する女性の大多数は、乳房膿瘍または非炎症性局所進行乳癌（ＬＡＢＣ）を有するため、疾患の適切な診断は困難である。 治療戦略も変更されました。

過去50年間で、治療は手術だけからIBCの手術はまったくなく、1974年頃に誘導化学療法に続く手術17になっています。 1960年代と1970年代には、平均4％の五年生存率と22ヶ月の平均生存率と50％の局所再発率18のために、ibcの手術を禁止したガイドラインがありました。 確かに、1970年代のほとんどのIBC患者は完全に切除不能な疾患を提示した。 IBC患者のほぼ半数は、現在19,20の節または鎖骨上節をつや消しにしている。 化学療法が乳房疾患に使用され始めた1970年代半ばには、多くの患者が切除可能になり、誘導化学療法後に切除した患者の33％までが乳房または腋窩に残 “誘導”化学療法の使用は、IBCの治療パターンの劇的な変化をもたらした。 70年代には、MD Anderson Cancer Centerで、IBC患者の15％だけが手術を受けました。 80年代には、99％が手術を受け、そのパターンは持続しています17。 誘導化学療法後に手術標本に癌細胞がない患者の三分の一は、化学療法に対する完全な臨床反応の後に手術が必要であるかどうかを疑問視している。 Liらは4つの研究の結果をレビューし、手術を受けている患者の5年無病生存率および5年全生存率は、手術を受けていない患者よりも明らかに優れていることを発見した24。

National Comprehensive Cancer Networkと2008International Expert Panelのコンセンサス声明の両方が、ibcの修正根治的乳房切除術を推奨している（誘導化学療法に対する臨床応答がある場合12,25。 乳房温存療法は、61％の局所障害率26の文書化されたため、IBCでは役割を果たしていません。 切除の縁は明確でなければならず、すべての二次皮膚変化を除去しなければならない。 手術後の放射線は重要ですが、明確なマージンを達成するための失敗を補うことはできません。 センチネルリンパ節生検は、Stearnsによる小（8人の患者）シリーズの40％の偽陰性率に基づいて、IBC患者には推奨されていません27。

IBCで手術後に推奨される放射線の非常に高い線量（66gy、多くの場合BID画分で与えられる）のため、IBC患者はまた、即時再建3,12を有するこ クリストファニリは、生物学的に異なるエンティティ、IBCは、非IBC LABC28、29のための15.1％対6.6％の5年間の局所再発率を持っていることを示しています。 局所再発がIBCで発生したときに行うことができることはほとんどなく、患者、家族、そしてしばしば治療チームにとって感情的に壊滅的です。

発生率と危険因子

IBCの発生はまれであるが、すべての乳がん症例の1-5％と推定され、診断の数は1975年から1977年、1990年から1992年の間に倍増している16,30。 1975年以来の乳がん症例数は着実に増加していますが、IBC症例数は50％上昇していますが、非IBC症例はわずか25％増加しています30、31。 しかし、1992年から2009年までの国立がん研究所のサーベイランス、疫学、および最終結果（SEER）データの調査では、IBCの発生率は安定していました9。 さらに、IBCは、他の形態の乳癌（平均年齢62歳）と比較した場合、より若い女性に見られ、平均診断年齢は57歳である16,30-33。 IBCは12歳の若い女の子で診断されています34。 アフリカ系アメリカ人女性は、ヒスパニック系および非ヒスパニック系の両方の白人女性よりも有意に高い割合でIBCと診断されている32。 SEERプログラムによると、白人とアフリカ系アメリカ人の両方の女性のIBC患者は非IBC患者よりも診断時に若く、Ibc患者の間では、アフリカ系アメリカ人の女性は平均年齢52歳の白人女性よりも若くなる傾向がありました9,16,31。 この傾向は、非ヒスパニック系白人女性と比較して、ヒスパニック系女性の診断率が高く、平均年齢が低いことを比較すると継続しています。 最近の研究では、ヒスパニック系の女性は53歳の診断の最も低い平均年齢を持っていることが判明しています32。 アラブ系アメリカ人は、1でIBCの診断を持っていることが判明しています。すべての乳癌のケースの7%、およびこれは白人の女性の乳癌のケースの1.3%の診断より高いです35。 IBCの発生率が最も低い人口は、乳がん症例の1.2％を有するアジア人である35。

IBC36,37のために確立されているいくつかの慎重な危険因子があります。 生殖危険因子はIBC38のために非常に流行しています。 初潮の早い年齢、および最初の子供の早い生れがある女性がIBC38、39と診断される危険性が高いことがわかっています。 なお、24か月の持続期間を超過する母乳で育てることがIBCの診断の危険を高めることが調査で発見されました40。 これは非炎症性乳癌の場合のための謎に反対です36,41. また、ibcのリスクにも影響を与える可能性があります。 一例は、肥満が閉経前の女性においてのみIBCの危険因子であることが明らかにされた方法である42、43。

上記のように、米国で毎年診断されたIBC症例の推定数は、すべての乳がん症例の1-5％です44。 IBC症例の割合は有意に高い北アフリカ45,46である。 チュニジアでは、ibcが国のすべての乳癌の5-7%であると推定されることが報告されています47,48。 また、人口ベースの研究では、Ibcはすべての乳がんの11％を占めていると報告されている48。 国間の発生率の交絡偏差は、異なる診断ツール、診断の定義、および各地域のさまざまな危険因子によって引き起こされる可能性があります。

誤診

IBCに関する国間の情報やデータの交換は、IBCのユニークで珍しい表現によって複雑になります。 Ibcの場合としてデータベースに登録されるために診断が満たさなければならない標準は過去数decades16、30、31にわたって複数回変更されました。 2007年のInternational Classification of Diseases for Oncologyは、皮膚リンパ浸潤が発生した場合にのみ診断をIBCとして登録すべきであり、病理学者の報告書は特に炎症性癌の存在を確認している19。 2004年、アメリカ共同癌委員会（AJCC）は、peau d’orange、皮膚紅斑、および浮腫によるIBCの診断を特徴づけた。 AJCCは、診断がIBC19として登録されるために、乳房の大部分の基礎となる塊の発見を必要としなかった。 2008年12月、最初の国際IBCコンソーシアム会議で、診断に関するコンセンサス声明が形成されました。 これは、世界中の専門家の医師の間で行われました12。 IBCの診断のための統一された定義の欠如は、世界中のIBC症例の数に関する信頼できない統計につながる。 Ibcの臨床基準を利用した研究では、ミシガン州デトロイトの包括的なケアセンターで乳がん症例の8.1％が49であることがわかりました。 この数字は、皮膚リンパ浸潤が存在することを必要とせずに到達した。 この数字は、IBCが米国で過小評価されていることを証明していますが、IBCに他の定義を使用する場合、この数字は大きく異なる可能性があります。

IBCの診断と分類の精度を高めるための鍵は、医療コミュニティ内の医学教育（CME）を継続することができます。 IBC患者が直面する最大の障害は、一般的および婦人科医師がIBCの初期症状にどのように慣れていないかです。 一般的な医者が彼らの最初の評価の間にIBCの女性の90%に誤診することが分られました6。 最初の国際IBCコンソーシアム会議で議論されたように、多くの医師や乳房の専門家は、主に乳癌のまれな形態としての分類のために、IBCを知らない12。 Ibcの過少報告は、小規模ながんセンターや地域の病院が、病理、患者記録、死亡証明書に「乳がん」として一般的にIBCの症例を列挙する場合に発生します。 これの一部は、現在IBCの保険コードがないという事実に由来する可能性があります。 一般的なICD10コードは、ibcおよび他のすべての形態の乳がんに使用されます。 このIBCの誤分類は、IBCの過少報告に寄与し、これは医学界による承認の欠如につながる。 したがって、医師へのIBCの症状についての継続的な教育のための明確な必要性を実証しています。 Ibcの誤診または誤分類によって失われた時間は、非常に積極的な癌と戦っている患者に生存の可能性を妨げます。

それはIBCに来るときリテラシーの向上は、大幅に病気が管理されている方法を改善することができます。 過去数十年にわたり、アドボカシーグループ主導の教育プログラムは、プライマリケアと婦人科医の教育に効果的であることが証明されています50,51。 IBCに関する均一な情報を含む医師のための必須のCMEプログラムは、cmeがマンモグラフィー51-53をスクリーニングすることによって乳がん死亡率の減少 必須のCMEプログラムの作成は、ibcを見られないまれな癌として分類する医学界内の文化を排除するのに役立つかもしれません。 CMEは、急速に発展している医学分野において高レベルの患者ケアを維持するために不可欠であることが広く合意されている50,54-56。

製薬およびライフサイエンス企業は、CMEコースの大部分を引き受けますが、このサポートは毎年削減されています57。 これらの削減は、貧困層や農村地域に最大の影響を与える可能性があります。 これらの地域は、ibcに精通していない医師を持つためのリスクが最もあるため、これはIBC教育の大きな後退を引き起こすだろう。 IBCコミュニティ、特にIBCアドボカシーグループは、CME教育のためにプッシュしています。 但し、主要な引受なしで一般開業医および胸の専門家の対象者層に達することはほぼ不可能である。

研究と進歩

その識別と分類以来、IBCは研究の焦点の面で誤解され、過小評価されている乳がんの形のままでした。 異なるエンティティとしてのその区別は、半世紀のより良い部分のために主張されてきました。 1924年から80年間にわたる文献の詳細なレビューでは、ibcのまれな頻度と誤診が”乳房炎”としての誤診と相まって、IBCがこのような長い期間のために過小 ほとんどの初期の調査には、従来の乳がんとともに、個人または少数のIBCサンプルが偶然に含まれていました。 これらの研究は、従来の乳癌にIBCを関連付けることを試み、ほとんどの分子研究は、乳癌に関連する遺伝子およびタンパク質の発現に焦点を当てた。 いくつかの研究者は、異なるエンティティとしてIBCに焦点を当てるための洞察を持っていたが、研究のこれらのタイプのいくつかが行われました。例として、Paradiso etによって行われた最初の研究。 アル 閉経前および閉経後の女性の両方に関連して、ER+およびPR+症例の割合がIBCでステージマッチしたLABC（ER+、44％対64％、PR+、30％対51％）と比較して低かったことを示した62。 PHER-2/neu、ERおよびPRに対する抗体を用いたIBCサンプルの凍結切片に対する免疫細胞化学的分析を用いた同様の研究は、すべての腫瘍が強くpHER-2/neu陽性であ ERおよびPR遺伝子、c-myb、HER-2（pHER-2/neu）、c-myc、c-fos、表皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子、およびps2（17β-エストラジオールによる誘導後にMCF7細胞から単離された小さな分泌 IBC標本は、EGFR遺伝子（58％）とHER-2（60％）に陽性であることが判明した。 C-mybの発現は、c-erb2発現と反比例することが見出され、非IBCサンプル（63％対38％）で高かった。 最後に、Moll et. アル p53タンパク質の存在のためのIBCの27例をスクリーニングした。 27例のうち、三つのグループが検出された。 8例は、核内のp53の高いレベルを持っていた、9例は染色の完全な欠如を持っていたし、10例は全く核染色なしで細胞質染色を示した。 さらに、配列決定分析は、9例に示されるように、核染色が変異したp53発現および野生型p53の全体的な弱いシグナルと関連していることを示した。 標本の最後の三〇から七パーセントは、細胞質にp53を蓄積していたし、ほぼすべてのケースで野生型p53配列を明らかにした。 したがって、研究は、IBCのケースは、p53機能のための二つの異なるメカニズムを示すことを発見して結論付けました;直接変異と野生型p53タンパク質64の細胞質隔離。

私たちの研究室は、直接ユニークなエンティティとしてIBCに焦点を当てた最初のものでした。 変更された差動表示技術を実行すると、我々は、非IBC腫瘍65対IBC腫瘍で、それぞれ、一意に上下に調節されているとしてRhoC GtpアーゼとWISP3を同定しました。 その最初の研究以来、IBCの研究は過去20年間で大きく進歩し、E-カドヘリン、カベオリン-1および-2、ALKおよび他の多くの発現など、IBCのユニークな分子特性の数を同定している7,15。

最近の研究は、IBCの起源に焦点を当てています。 この方向の主要なステップは、ibc66、67の堅牢性に役割を果たしている癌幹細胞を支持する証拠の発見であった。 ヒトIBCのSUM149およびMARY-Xモデルから単離された腫瘍細胞は、胚性マーカー（Nestin、Rexl、およびStellar）および古典的な乳癌シグネチャ（CD44+/CD24-/CD133+/アルデヒドデヒドロゲナーゼ-1（ALDH1）+68の両方を発現することが見出されている。 さらに、ヒトＩＢＣ試料の７ ４％は、高組成の高癌幹細胞組成物と適合する遺伝的特徴を含有する。 これは、同様の結果をもたらした非IBC細胞の44％よりも有意に高い66。

研究者は、IBCのより正確な診断を可能にする決定的な診断基準のセットを作成しようとしています。 現在の診断プロセスは、症状の臨床観察によるものです。 ヴァン-レールet.al国際IBCコンソーシアムを通じて収集されたAffymetrix発現データセットの統合を発表し、これまでに報告されたibcサンプルの最大のシリーズを使用してIBCの分子プロフ IBC固有の75遺伝子署名が同定された。 研究は、IBCは転写不均一であり、積極的な乳房腫瘍生物学の分子形質を保有するIBCの分子プロファイルは、成長因子ベータ（Tgf Β）シグナル伝達を変換する減衰

IBCにおけるTGFbetaの役割

有意に異なる疾患が、IBCとメラノーマは、提示と進行の両方で多くの類似点を共有しています。 両方の癌は、皮膚リンパ管を介して広がり、リンパ内塞栓を形成し、皮膚転移を形成する傾向を有する5,69,70。 メラノーマは”炎症性メラノーマ”とも呼ばれ、これはIBCの表現型に似ている。 したがって、皮膚metastasisを研究するための新しいリードは、黒色腫の文献から収集することができます。 研究は、黒色腫皮膚metastasis72、73の病因におけるTgf Βの役割を実証している。 Tgf βは腫瘍細胞の浸潤を促進し、その発現は放射線治療によって間質に誘導することができる74-79。 最近の研究では、IBC患者におけるTgf Βの低発現が報告されており、これはIBC細胞の凝集浸潤を促進する可能性がある2,80。 Tgf ΒによるIBC細胞の刺激は、単一細胞侵襲を刺激するなどの変化した腫瘍細胞の挙動を引き起こす80。 研究は、塞栓からの細胞がRhoC Gtpアーゼ依存性アメーバ運動を介してクラスターに侵入することができ、IBC細胞のクラスターによるこの侵入はTgf Β80への曝露によ

IBCの前臨床モデルにおけるEMT関連遺伝子の転写解析は、Tgf Βシグナル伝達経路81内の複数の遺伝子の損失を示しています。 研究では、E-カドヘリン発現は、IBC腫瘍の特徴であることが報告されているように、転写因子と癌幹細胞表現型の維持と一致する表面マーカーの発現の保持と、ZEB1の損失とTgf Βシグナリング経路内の複数の遺伝子の発現の減少の両方に関連していたことを示している。 TGF βシグナル伝達は、非炎症性乳がんに対するSahai groupによって示されたものと同様に、乳癌細胞の活性を凝集性から単一細胞運動性に切り替える77。 集団浸潤に限定された細胞はリンパ浸潤には可能であったが、血液媒介metastasis77ではなかった。 Tgf Β治療の4時間後にIBCで過剰発現した遺伝子の分析は、最も中心的なcomponents2としてMYC、TP53、ESR1とGsk3Bとタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークを明 IBCは、上昇した核SMAD2発現と弱毒核SMAD3発現のパターンによって特徴付けられます。 ＳＭＡＤ染色パターンは腫よう塞栓においてさらに顕著である。 また、Tgf Βの細胞運動誘導効果は、IBC細胞において特異的に低減される。 また、非炎症性乳癌細胞におけるTGF βシグナル伝達は、SMAD3依存性経路を介して伝播される。 ＩＢＣ細胞をＴｇｆ Βで処理すると、ＳＭＡＤシグナル伝達の既知の拮抗薬であるＭＹＣが活性化される。P>

Summarium

IBCは、進行の異なるコースを持つユニークな病気です。 IBCは比較的低い発生率を有するように見えるが、それは米国で毎年乳癌死亡の不均衡な数を占めています。 その悲惨な予後にもかかわらず、公衆やヒースプロバイダーによるIBCの意識は低いままです。 しかし、治療と疾患の分子基盤の理解の両方の進歩は、過去二十年にわたって進行しています。 炎症性乳癌国際コンソーシアムの設立に伴い（ibcic.org）、IBCの意識、新しい治療法および治療法の研究開発の進歩は劇的に増加します。

利益相反

著者は報告する利益相反はありません。

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