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薬物ナイーブな大うつ病における不安患者の脳機能の違い異なる伝統的な中国医学症候群パターンの患者:安静状態fMRI研究

要約

大うつ病性障害(MDD)は、特に不安と組み合わせて、中国では発生率が高く、検出率が低い。 文献によると、不安を伴う大うつ病(MDA)の患者は、心理的症状ではなく体細胞症状を提示する苦情として指名する可能性が高いことが示されています。 伝統的な中国医学(TCM)の理論では、MDD患者の臨床症状は、主に二つの異なる症候群パターンに分類されます:欠乏と過剰。 安静時機能磁気共鳴イメージング(rs-fMRI)を用いて脳機能の違いを調査し、うまくいけば脳機能のメカニズムを見つけることを目指しています。 我々の研究のために、42の薬物ナイーブMDA患者を2つのグループ(欠乏の場合は21、過剰の場合は21)に分け、正常対照(NC)グループの19の影響を受けない参加者を追加 各群のHamiltonうつ病評価尺度(HAMD),Hamilton不安尺度(HAMA),および脳fmriスキャンを取り,データを分析した。 我々は、最初の脳領域の機能の違いをマッピングするために程度中心性(DC)を使用し、シードポイントとしてこれらの領域を利用し、グループ間の特定の機能 欠損群は過剰群よりもHAMDスコア,HAMAスコア,HAMD体細胞因子が高かった。 DC分析では,欠損群と過剰群の両方の右膝前に有意な減少がNC群に比べて認められた。 FC解析では,右楔前部は両側楔前部とのネットワーク接続性が有意に低下し,右舌回は欠損群ではN c群および過剰群と比較して有意に低下した。 我々の研究を通じて、前屈機能不全はMDAとの関係を持っている可能性があり、欠乏患者はより重度の身体的および感情的症状を有することが判明し、さらなる研究にはより大きなサンプルサイズと複数の脳モード観察が必要であることに気づいた。

1. はじめに

大うつ病性障害(MDD)は、低感情、遅い思考、および減少した発話行動を特徴とする精神障害です。 それは世界的な負担の主要な原因であり(生涯の10.3%が身体的または精神的障害を持って住んでいた)、MDDの有病率は4です。米国では45%、中国では3.02%。 中国のMDD患者、特に女性は、精神症状ではなく体性症状に訴えることが判明しています。 マレーシアの中国の抑うつ患者の60%が体性症状を訴えたが、オーストラリアの抑うつ患者のわずか13%がそうした。 この現象は、うつ病に対する伝統的な中国の視点に関連している可能性があり、その結果、MDD患者の特定と治療がより困難になる。 MDDの有病率,再発率,障害率が高かったため,不安を伴う大うつ病(mda)はより重度の身体症状および自殺思考および行動を有し,治療がより困難であることが確認されている。

中国のMDD患者は、胃の痛み、関節痛、頭痛などの体性症状に常に不平を言い、これらの複数の身体症状は通常共存しています。 伝統的な中国医学(TCM)は、異なる症候群パターンによって複雑で多様な臨床的体細胞症状を要約し、適切な治療を与えるために使用されます。 Tcmの内科と臨床研究を参照して、我々はTcmの最も重要で代表的なパターンを研究することを選択しました:欠乏症と過剰。 MDA患者のほとんどの体細胞症状は、これら二つのパターンによって要約することができ、容易に区別することができる(表1)。

TCM pattern Syndrome characteristic Tongue image and pulse
Deficiency Thoughtful, suspicious, dizzy, timid, heart palpitations, insomnia, forgetfulness, loss of appetite, pale complexion Pale tongue, thin white fur, weak pulse
Excess Depression, impatience, chest swell, flank rib pain, suffocating, inappetence, stool 不規則性 薄くて脂っこい毛皮、文字列パルス
表1
二つのTCM症候群の症候群特性。特に複雑な身体化症状の場合には、うつ病と不安とその重症度を外来患者で迅速に区別することは困難である。 重度のMDA患者は、重度の障害、作業能力の低下、および併存疾患の発生率のリスクの増加を有する可能性があり、治療の増加を必要とする可能性がある。 うつ病の重症度は、多くの場合、ハミルトンうつ病評価スケール(HAMD)、9項目の患者健康アンケート(PHQ-9)、およびハミルトン不安スケール(HAMA)などの心理的スケールによっ しかし、研究によると、このような規模は短期間の病気にのみ有効であり、うつ病を慢性疾患として反映することはできないことが示されています。 迅速かつ正確に慢性疾患としてうつ病の重症度を識別することは、フォローアップの正確な治療のために不可欠です。 我々の研究は、MDA患者におけるTCMパターン間の脳機能機構の違いに焦点を当て、TCMの症候群治療のための理論的なサポートを提供しました。

安静状態機能磁気共鳴イメージング(rs-fMRI)は、脳機能を観察するための非侵襲的な方法であり、うつ病を含む脳および気分障害の研究者によって広く使 MDD患者の脳機能の研究は、MDDのないものとは領域、接続、およびネットワークの違いがあることを示しました。 うつ病に関連する脳領域は、帯状回、前頭前野、楔状、島、および言語回、ならびに脳休息ネットワークにおけるデフォルトモードネットワーク(DMN)に位置しています。 扁桃体と海馬も関心のある領域でした。 これらの領域とネットワークは、認知、記憶、感情に関連しており、うつ病患者の脳機能メカニズムを確認しています。 MDDと比較して,mda患者では腹側前帯状-扁桃体,中側頭回-楔部などの機能異常領域,DMNでは機能的接続異常も認められた。 多くの機能的異常な脳領域はMDDとMDAの両方に見られたが,それらは比較的集中しており,主に感情的および認知機能に関連していた。

したがって、我々の仮説は、これらの脳領域におけるMDA患者の欠乏パターンと過剰パターンの間にも脳機能の違いがあり、これらの違いは異なる体性症状 そこで、rs-fMRIを使用して、これら二つのTCMパターンの脳機能メカニズムを記述し、フォローアップTCM症候群の分化とMDAの治療をサポートするための臨床材料を提

2. 材料および方法

2.1. 被験者

Mda患者は、北京友好病院と北京安定病院の診療所からスクリーニングされた。 通常のコントロールは、広告を通じて地域社会から募集されました。 我々は42 63最初のエピソードの治療ナイーブMDA患者(21欠乏患者と21過剰患者、TCM症候群パターンに従って定義されている)から二つのTCMパターンを満たし、19マッ すべての患者関連活動は、首都医科大学北京友好病院の医学研究倫理委員会によって事前承認されました。 各参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。

すべての参加者について、包含基準は、(1)18歳から65歳の間、(2)右利き、および(3)ミニ精神状態検査(MMSE)スコアを持っている>24。 参加者は、(1)認知症または脳卒中を含む原発性神経疾患、(2)梗塞または他の血管病変および灰白質萎縮を含むT2重み付け磁気共鳴画像の脳白質の変; (3)双極性障害、統合失調症、人格障害、知的障害、閉所恐怖症などの他の主要な精神疾患の歴史;(4)糖尿病などの認知機能を損なう可能性のある医学的疾患の存在;(5)アルコール/薬物乱用または依存;および(6)ペースメーカー、金属義歯、またはアマルガムフィリングなどの金属異物。 上記の一般的な基準を遵守することに加えて、MDA被験者は、以下の追加の包含基準を受けた: (1)不安な苦痛を伴う抑うつ障害のDSM-IV基準に従って、よく訓練された上級精神科医による構造化された臨床面接による診断;(2)24項目HAMDスコア≥18;(3)ハミルトン不安スケール(HAMA)スコア≥14;(4)Tcm症候群分化基準の欠乏および過剰の診断基準に準拠している;(5)少なくとも2週間無投薬。 正常対照の追加の基準は以下の通りであった:(1)HAMDスコア<8および(2)HAMAスコア<7。

2.2. MRIデータ取得

画像は、北京友好病院の放射線科から3.0テスラGE MRIスキャナ(SIGNA EXCITE)で取得しました。 被験者は、スキャン中は目を閉じて心をリラックスさせ、眠りにつかないように言われました。

全脳機能スキャンは、エコー平面行列=64×64、視野=220×220mm2、スライス厚さ=4mm、およびスライスギャップ=0.5mmを使用して34軸スライスで収集しました。2.3.

イメージングデータの前処理

特に明記しない限り、すべての前処理は、統計パラメトリックマッピング(SPM12)プログラムとResting-State fMRI Data Analysis Toolkitに基づいているResting-State FmriのData Processing Assistantを使用して実行された。 前処理の前に、信号安定化を可能にするために、最初の5つのボリュームを破棄しました。 各被験者から取得された残りのボリュームは、スライス取得時間の違いについて修正されました。 得られた画像は、スキャンの間に発生した小さな動きを修正するために再配置されました。 得られた地図は、Epiテンプレートを使用してMontreal Neurological Institute Atlas spaceに登録され、3mmの等方性ボクセルにリサンプリングされました。 6mm全幅半最大ガウスカーネルは、空間的に平滑化するために使用されました。 次に,剛体頭部運動補正により得られた(1)24個のパラメータ(6個の頭部運動パラメータ,6個の頭部運動パラメータ,12個の対応する二乗項目を含む),(2)全脳(グローバル信号)にわたって平均化された信号,(3)側脳室にわたって平均化された信号,(4)脳深部白質を中心とする領域にわたって平均化された信号,(5)線形および二次傾向を含む迷惑変数の回帰によって,データからスプリアスまたは地域的に非特異的な分散のいくつかのソースを除去した。 時間的フィルタリング(0.01–0.その後、時系列の1H Z)を実施した。 現在のボリュームと前のボリュームの間のヘッド位置の変化を比較するボリュームベースの平均フレームワイズ変位(FD)は、各参加者のボリューム全体の頭の動きを定量化するために使用されました。2.3.1. 度中心性

個々の度中心性(DC)マップは、以前に説明したように20%以上の灰白質確率を有する組織を含む事前に定義された灰白質マスクである研究マ まず、前処理された機能ランは、ボクセルベースの全脳相関解析に供されました。 灰白質マスク内にあった各参加者からの各ボクセルの時間経過は、相関行列をもたらした他のすべてのボクセルの時間経過と相関していた。 次に、r>0.25で各相関をしきい値とすることによって、無向隣接行列を得ました。 次いで、DCを、各ボクセルについて有意な相関の数(二値化)または有意な接続の重みの合計(重み付け)として計算した。 最後に、個々のレベルのボクセルワイズDCを、脳全体にわたる平均DCを減算し、全脳DCの標準偏差で除算することによって、zスコアマップに変換した。2.3.2. シードベースの機能的接続性

DCグループ間の有意な違いを示した領域(複数可)を識別した後、我々はグループ間の違いに寄与する特定の機能的接続性を識別するためにシードベースの機能的接続性(FC)分析を使用しました。 具体的には、各シード領域の平均時系列は、その領域内のすべてのボクセルの時系列を平均化することによって取得された。 そして,シード領域の平均時間経過と脳内の他のすべてのボクセルとの相関係数を計算した。 最後に,相関係数をFisherのr-t o-z変換を用いてz値に変換し,それらの正規性を改善した。2.4.

統計

一方向ANOVA分析は、共変量の利益として平均FDによって測定された頭の動きを取っている間、DCまたはFCの違いがあったかどうかをテストす

標準誤差法は、データ分析のために使用され、有意なグループの違いは、多重比較(個々のボクセルしきい値、)のために0.05のクラスタワイズFWE補正値で得られ 主効果が統計的に有意であった場合、SPSS v19.0を使用して有意な効果を有するクラスターから抽出された平均効果サイズについて、簡単な効果分析を行

3. 結果

3.1. 人口統計学的および臨床データ

平均FDと悪い時点のスクラブの数によって測定された年齢、dender、教育年、および頭の動きに有意差はなかった。 しかし、HAMDスコア、HAMAスコア、およびHAMD体細胞因子には、欠乏症群と過剰群の間で有意な差が見られます(表2)。

NC (n = 19) Deficiency (n = 21) Excess (n = 21) value
Age 46.79 ± 13.97 39.62 ± 12.39 46.38 ± 13.28 0.151
Gender (M/F) 4/15 6/15 4/17 0.585
Education (years) 12.52 ± 3.45 11.90 ± 2.93 11.28 ± 2.77 0.444
HAMD score 29.24 ± 6.65 24.76 ± 6.54 0.034
HAMA score 26.48 ± 5.24 19.81 ± 5.20 0.000
HAMD somatic factor 9.14 ± 1.49 5.33 ± 1.31 0.000
Head motion: mean FD 0.15 ± 0.04 0.13 ± 0.07 0.14 ± 0.04 0.276
HAMD, Hamilton Depression Rating Scale; ハマ,ハミルトン不安評価尺度;NC,通常のコントロール.
表2
参加者の人口統計学的および臨床的特徴。
3.2. 度中心性

NC群では、加重DCの空間分布は、後帯状/腹側前楔、後頭葉、中帯状皮質(MCC)、前帯状皮質/内側前頭前野、外側前頭前野、下頭頂部、島嶼に高度に局在していた(図1(a))。 欠損群と過剰群の両方で、重み付けされたDCの空間分布も上記の領域に局在していたが、クラスターは小さかった(図1(b)と1(c))。 NC群と比較して、欠損群および過剰群の両方において右前窩において重み付けDCの有意な減少が認められた(図1(d)および1(e)、表3)。div>

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)
(c)/div>
(a)
(a)(b)

(b)

(b)

div>
(b)(c)
(c)(d)
(d)(e)
(e)
図1
それぞれの程度の中心性(dc)グループとグループ間の違い。 (a)NC群におけるDC、(b)欠損群におけるDC、(c)過剰群におけるDC、(d)A NOVAの結果、および(e)事後比較。 暗い色と明るい色は値を示します。 色が深いほど、値は小さくなります。Tr>

クラスターの場所 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC

d Excess Right precuneus 1.11 ± 0.51 0.18 ± 0.52 0.24 ± 0.51 <0.00 < 0.001 0.712

DC, degree centrality; NC, normal controls.
Table 3
DC differences in the three groups.

3.3. シードベースの機能的接続性

我々は、機能的な接続性ネットワークのマッピングのためのシード領域としてグループの違いの間に有意性を示した右precuneusを使 一般に、右前頭蓋は、後帯状皮質や内側前頭前野などのデフォルトモードネットワーク(DMN)の領域と有意な正の接続性を示し、両側前頭前野や頭頂皮質などの実行制御ネットワーク(ECN)の領域と、両側前島皮質や帯状皮質などのsalienceネットワーク(SAN)の領域とは、各グループで有意な負の接続性を示した(図2(a)-2(c))。 ANOVAでは、右楔前部と両側楔前部、および右舌回との間の接続性に有意差が認められました(図2(d))。 事後比較では、欠損群ではnc群と過剰群に比べて接続性が低下していたが、欠損群とNC群の間に差はなかった(図2(e)および表4)。

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)

(a)
(a)(b)
(b)(c)
(c)(d)
(d)(e)
(e)

Figure 2
Functional connectivity (FC) of the right precuneus in each group and グループ間の違い。 (a)NC群におけるDC、(b)欠損群におけるDC、(c)過剰群におけるDC、(d)A NOVAの結果、および(e)事後比較。 (A–c)の暖色および寒色は,FCが有意に増加および減少した脳領域を示した。 (D)の暗い色と明るい色はP値を示し、色が深いほど値は小さくなります。

Cluster location NC Deficiency Excess value
NC vs. Deficiency NC vs. Excess Deficiency vs. Excess
Bilateral cuneus 0.54 ± 0.36 0.16 ± 0.26 0.50 ± 0.27 <0.001 0.647 <0.001
Right lingual gyrus 0.38 ± 0.32 0.01 ± 0.19 0.29 ± 0.27 <0.001 0.272 <0.001
FC, functional connectivity; NC, normal controls.
Table 4
FC differences in three groups.

4. Discussion

TCM has a history of more than 2,000 years. それは、単純な唯物論と弁証法的思考の指導の下で、長期的な医療行為を通じて徐々に形成され、開発された医学理論システムです。 欠損と過剰はMDD患者において顕著な症状を有する二つの最も重要なTCM型であり,通常はMDDの典型的な症候群パターンとして研究されるので,観察のためにそれらを選択した。

スケール分析によると、欠損群のHAMDスコア、HAMAスコア、およびHAMD体細胞因子は、過剰群のそれよりもはるかに高いことがわかった。 この結果は、以前の研究によって報告されていた。 彼らは、欠乏患者はより長い疾患経過とより深刻な体性不安を有していたことを示唆している。 したがって、これら二つの異なるTCM症候群パターンは、ある程度MDAの重症度を反映することができます。

我々は、重み付けDCを使用してrs-fMRIデータを分析し、重み付けDCの三つのグループの空間分布がDMNと背側注意ネットワーク(DAN)に高度に局在していることを示 これらの脳のネットワークは、安静状態の研究において中心的な役割を果たしています。 その後、我々は機能的接続性を計算するためのシードとして右precuneusを使用したとき、それはDMNの領域と有意に正の接続性とECNとSANの領域との負の接続性を これらの分布は、以前の研究によって報告された分布と同様である。 MDA患者では,自己意識,自発的思考,自己関連プロセスの機能が低下していることが示唆された。

同時に、我々はprecuneusがMDA患者にとって非常に重要な領域であることを見出した。 NC参加者と比較して,欠損患者と過剰患者の両方が右膝前の脳機能を低下させていた。 以前の研究では、抑うつ患者が前頸に異常な脳機能を有することも示されている。 この領域は、自己反省プロセスにとって非常に重要であり、潜在的に精神的なイメージとエピソード/自伝的記憶検索に役割を果たしています。 Precuneusはまた感情の規則に関して情報処理のような機能を、特に行うことの他の頭脳の領域を助ける。 さらに、前髄は脳組織の主要なハブであり、DMNの中心ノードである。 これは、情報処理状態の様々に関与しています。 うつ病患者のprecuneusは、脳ネットワークの機能的接続性の分離を行い、解離した大規模なネットワークがうつ病の臨床発現に寄与している可能性があるとの追加の報告があった。 欠損群と過剰群の両方の患者は,NC群と比較して右楔前部の機能が低下していることが分かったが,二つのTCM症候群パターン群間に有意差はなかった。 MDA患者における右前屈の機能不全は脳機能異常の発現である可能性を示唆している。

我々の研究から、NCおよび過剰群と比較して、欠損群は両側楔状および右舌回と陰性の結合性を示した。 また、パニック障害患者に見られるこれら二つの脳領域の異常な機能があります。 Cuneusは、身体感覚情報を他の感覚刺激や注意、学習、記憶などの認知過程と統合する機能を持っていますが、舌回は視覚記憶をサポートする脳領域です。 さらに、precuneusは多くのバージョンタスクでも活性化されました。 研究はまた不況および心配がprecuneus関連ネットワークの機能欠損と主に相関していることを示しました。

しかし、我々はまた、我々は二つのTCM症候群のパターンは、将来の研究でprecuneusまたは他の脳領域でより重要な脳領域とネットワーク機能の違いを持っているかどうかを確認するために、より大きなサンプルと複数の脳モード観察が必要であることに気づきます。

5. 結論

要約すると、MDA患者の二つの異なるTCM症候群パターンの間に脳機能の違いがあります。 我々の研究に基づいて、前屈機能不全はMDAおよび脳機能接続性の違いと関係があり、欠損患者はMDA患者においてより重度の身体的および感情的症状を 同時に、さらなる研究には、より大きなサンプルサイズと複数の脳モード観察が必要であることに気付きました。

略語

MDD: 大うつ病性障害
mda: 不安を伴う大うつ病
tcm: Traditional Chinese Medicine
rs-fMRI: Resting-state functional magnetic resonance imaging
DC: Degree Centrality
FC: Functional connectivity
HAMD: Hamilton Depression Rating Scale
HAMA: Hamilton Anxiety Scale
DMN: Default-mode network
ECN: Executive control network
SAN: Salience network.

データの可用性

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、記事内に含まれています。

利益相反

著者らは、この記事の出版に関して利益相反はないと宣言しています。

著者の貢献

Yi Du、Han Yu、Hongxiao Jiaは、患者を検査し、原稿を書くことによって貢献しました。 Jingjie Zhao、Yongzhi Wang、Joyce Suは原稿の起草と改訂に貢献しました。 Liliは研究の概念とデザインに貢献しました。 Ligang鄧小平はFMRIの買収を行うために貢献しました。 Yuan ZhouはFMRIパラメータと解析データの設計に貢献しました。 すべての著者が最終原稿を読み、承認しました。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学財団(助成金番号81673737)、北京自然科学財団(助成金番号7172063)、北京伝統中国医学管理(助成金番号81673737)からの助成金によっ JJ2018-51)、北京市病院インキュベートプログラムの管理(助成金コード: PZ2017024)、および高レベル技術の才能のための北京の健康システム訓練プログラム(許可no.2014-3-001)。