要約

メルケル細胞癌（MCC）は、再発および転移のリ MCCは、一般的に高齢、公正な皮膚、太陽への暴露、免疫抑制、および大部分の場合、メルケル細胞ポリオマウイルスと関連している。 神経内分泌悪性腫瘍は、神経抗原の悪性関連発現に対する自己免疫応答として特徴付けられる腫瘍随伴神経症候群（PNS）の様々な関連付けられています。 我々の文献レビューは、電圧ゲートカルシウムチャネル（VGCC）と抗Hu（またはANNA-1）自己抗体とMCC関連PNSの以前のケースレポートを強調しています。 我々は、抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）脳炎の腫瘍随伴症状によって複雑な地域転移メルケル細胞癌と59歳の男性のケースを提示します。 原発性下頚部皮下ＭＣＣと転移を最初に手術で治療した。 さらに再発リンパ節metastasesは決定的な強度変調放射線療法で治療に成功した。 Ｐｎｓはリツキシマブ療法で改善した。 まれであるが，本症例は，発作およびＭＣＣ診断に伴う顕著な精神症状の設定において，自己免疫性腫よう随伴性脳炎の評価が保証されることを強調している。 既存のPNSの認識と検出は、ICIによる治療は、既存の自己免疫PNSを悪化させ、悪化または致命的な神経学的免疫関連有害事象（nirAEs）につながる可能性を秘めてい

1. はじめに

腫瘍随伴神経症候群（PNS）は、腫瘍および神経系の両方によって発現される抗原に対する神経自己抗体に関連する免疫媒介性障害の異 これらの症候群は、神経系の任意の部分に影響を与える可能性があり、小細胞肺癌および婦人科腫瘍におけるより高い発生率で、非常にまれである。

抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）脳炎は、最近記載されたPNSである。 癌と関連付けられたとき卵巣の奇形腫を持つ若い女性に主に影響を与えるために、NMDAR脳炎はあります。 NMDARに対する自己抗体の生産は顕著なneuropsychiatric明示のneurotransmissionの受容器そして深遠なdysregulationの内面化を、もたらします。 手始めは捕捉、記憶喪失、精神病、失語症および幻覚を含む臨床特徴の広いスペクトルに先行しているウイルスそっくりのprodromeから始まるかもしれません。 まれな発生率では、症例報告では、抗NMDAR脳炎は、典型的には高齢者における子宮、膵臓、および肝臓の神経内分泌分化新生物ならびに小細胞肺癌に関連して記載されている（表1）。

我々は、メルケル細胞癌（MCC）の腫瘍随伴症状として抗NMDAR脳炎を開発した59歳の男性のケースを報告します。 このまれで攻撃的な皮膚神経内分泌癌は、再発および転移のリスクが高く、初期診断後最初の2年以内にしばしば発生する。 局所転移性ＭＣＣはＭｅｒｋｅｌ細胞ポリオマウイルス（Ｍｃｐｙｖ）陽性であった。 頚部リンパ節郭清を伴う外科的広域局所切除を行い，決定的な強度変調放射線で治療に成功した。 抗ＮＭＤＡＲ脳炎はリツキシマブによる治療では遅いが安定した改善を示した。 同時期のＭｃｐｙｖオンコプロテイン抗体血清力価の解釈が影響を受ける可能性があるため，抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療が開始されたときのＭＣＣの評価と管理に関連する潜在的な合併症を強調した。 さらに、高度なMCCの治療のための免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を検討する際に、基礎となる自己免疫PNSのタイムリーな同定が重要です。 ICI治療前の抗NMDAR脳炎を含むPNSの治療および綿密なモニタリングは、神経学的免疫関連有害事象の悪化または致命的な可能性を低下させる可能性

2. ケースレポート

心的外傷後ストレス障害とうつ病の病歴を持つ59歳の男性は、数ヶ月の過程で成長した彼の首の左後部に触知可能な塊の評価のた オムニパークコントラストを伴う頚部のｃｔスキャンでは，僧帽筋後方の皮下組織における患者の触知可能な首の異常に対応する高濃度の丸みを帯びた腫りゅうを示した。 CTスキャンでは、僧帽筋前方の後三角形のいくつかのリンパ節も直径1.5cmまでの大きさで評価されました（図1）。div>

細針吸引生検（FNA）を行い、細胞診で神経内分泌機能を有する低分化癌を同定した。 脳のＭＲＩでは目立たず，ＰＥＴ-Ｃ Ｔでは左後頚部皮下脂肪の結節がＦＤＧ-ａｖｉｄであった。 左僧帽筋は首の左側の後部に六つのＦＤＧ熱心な結節を有していた。 患者は、広い局所切除と包括的なレベル5後頸部リンパ節郭清のために一週間後に手術室に連れて行かれました。 一次左頚部腫りゅうの免疫組織化学的プロファイルは，ＭＣＣと一致する特徴を示した。 この組織は、シナプトフィシン、クロモグラニン、およびサイトケラチン20核周囲ドット状分布（図2）だけでなく、CAM5.2とp16のために陽性であった。 細胞は、ケラチン7、p40、TTF-1、PAX8、およびカルシトニンに対して陰性であった。 上部レベルの左頸部郭清は、転移性MCCのために陽性の3の8リンパ節を示し、左下頸部郭清は、6の36リンパ節に転移性MCCを示した。 節外延長は検出されなかった。 ベースライン抗Ｍｅｒｋｅｌ細胞パネル血清学試験（ＡＭＥＲＫ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ ｆ Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）は、７ ４ ４ ０標準力価単位（ＳＴＵ）でＭｃｐｙｖオンコプロテイン抗体について陽性であった。 原発腫瘍は直径2cm以上であり、臨床的および放射線学的に検出された局所リンパ節metastasisを提示したため、AJCC第8版に従って病理学的にステージIIIB（T1Pn1B）としてステージされた。

切除とリンパ節郭清の後、補助放射線療法が推奨され、彼のMCCを管理する予定でした。 しかし、彼のアジュバント放射線の開始前に、患者は発作活動のために外部の病院の救急部門（ED）に提示され、EDで二つの目撃された発作があった。 彼は感染症の症状がなく、表現力豊かな失語症、ジスキネジア、精神状態の変化、聴覚幻覚を示した。 レベチラセタム（750mg）は、最初は一日二回投与され、退院時に、彼は右側の舌の咬傷と便失禁と待合室で別の一般化された強直間代性発作を持っていた。 彼はEDに戻り、1gのレベチラセタムを投与された。 失語症と記憶障害が続き，単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎のため経験的アシクロビルを開始したが，急性腎障害のため治療を中止した。 頭部Ｃ ｔおよび脳ＭＲＩは目立たなかった。 腰椎穿刺は正常な化学的性質を示し，ＣＳＦ髄膜脳炎パネルはいずれの感染過程に対しても陰性であった。 彼は失語症の改善を最小限に抑えながら、動揺し混乱し続けた。 反復脳ＭＲＩは異常のために目立たなかった。 患者のCSF自己免疫性脳症パネルは、NMDA受容体Glun1抗体（1：80力価）に対して陽性であり、他の神経抗体に対して陰性であった。 彼の症状はＮＭＤＡＲ脳炎に起因しており，おそらく彼のＭＣＣによる自己免疫性腫よう随伴症候群であった。 彼は静脈内免疫グロブリンの5日間のコースを受け、一日あたりのプレドニゾンの60mgで開始されました。 彼の表現力豊かな失語症および神経学的検査は改善し、彼はlevetiracetam（500mg一日二回）およびdivalproex（750mg一日二回）のリハビリ施設に排出されました。 この病院での神経学的フォローアップでは、患者は依然として、特に彼の短期記憶において有意な認知障害を有していた。 プレドニゾンの投与量を徐々に減らし、代わりにリツキシマブを開始することが決定された。

彼の外科的切除の三ヶ月後にPET-CTは、左挙筋肩甲骨に沿って二つのFDG-avid結節を示しました。 Ｍｃｃの再発と一致した左えきかリンパ節への中等度のＦＤＧ取り込みも観察された。 彼のAMERKテストはMCPyV oncoprotein血清力価（2450STU）の-67％の減少を明らかにした。 この間、彼は抗NMDAR脳炎のために2回のリツキシマブを完成させました（図3）。 彼はゆっくりとlevetiracetamとdivalproexのオフにテーパーされました。 左えきか腫りゅうのＦＮＡは転移性ＭＣＣを確認したが，ＭＲＩでは転移性脳疾患の証拠はなかった。 彼は彼の首と左腋窩に強度変調放射線療法（IMRT）を開始しました。 この段階では、彼は彼の記憶を改善するために日常生活の活動を支援する必要があり続けました。 ＩＭＲＴを正常に完了し，半年ごとに投与したリツキシマブを継続した。 彼の最新の用量の数週間後、彼は単一の発作を経験した。 レヴェチラセタムで再始動した。 フォローアップルーチン脳波は正常であった。 彼のAMERKテストは210STUに下方傾向を続けたが、血清中のオンコプロテイン抗体に対して陽性であった（<74STUのAMERKは陰性と考えられている）（図3）。 全身の皮膚検査とPET-CTスキャンの監視を行い、再発や転移性MCC疾患の証拠がないことを安心させ続けています。 彼の認知状態はリツキシマブで改善し続けており、最近の脳MRIでは異常はなく、頭蓋内転移性疾患の証拠は明らかにされていない。

3. ディスカッション

メルケル細胞癌は、攻撃的でまれな神経内分泌皮膚癌です。 本報告では，局所転移性ＭＣＣに対して外科療法とＩＭＲＴで治療し，臨床的および放射線学的に完全な局所制御を達成した患者を強調した。 患者の臨床精神および神経学的症状は抗ＮＭＤＡＲ脳炎の典型であり，一般に精神状態の変化，幻覚，口腔顔面ジスキネジア，発作および自律神経不安定性を特徴とした。 彼のCSFにおける抗NMDAR抗体の検出は、mccを誘発する悪性腫瘍として、可能性の高い腫瘍随伴症状を引き起こす。 大規模なコホート研究では、大部分の症例で腫瘍随伴性抗NMDAR脳炎に関連する根底にある腫瘍は、成熟または未成熟のいずれかの卵巣奇形腫であることが 抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者の卵巣奇形腫の神経組織成分はＮＭＤＡＲサブユニットを発現することが示された。 いくつかの以前の症例では、子宮、肝臓、肺、および膵臓の神経内分泌新生物に関連する抗NMDAR脳炎が記載されており、NMDARサブユニットに対して陽性の腫瘍を示す5つの報告がある（表1）。

MCCの診断に関連するPNSの文献のレビューは、VGCCおよび抗Hu（またはANNA-1）自己抗体に関連する神経学的および顕著な精神症状の症例報告を強調する。 神経線維または糸状神経系構造に対する新規抗体を記述する症例も、ＭＣＣに続発するＰＮＳ患者において報告されている（表２）。 Ｍｃｐｙｖ陽性ＭＣＣによる腫よう随伴症状として抗ＮＭＤＡＲ脳炎の稀な症例を報告した。 リツキシマブによる彼の脳炎の治療は、オンコプロテイン抗体を産生するウイルス陽性患者を管理するために使用されるAMERK MCPyV血清学検査の解釈を Oncoproteinの抗体テストは最初の明白な病気の2-3か月以内に普通ウイルス肯定的なMCCの患者にベースラインを確立するために、得られます。 巧妙な処置の後で、oncoproteinの抗体は通常急速に減りま、巧妙な処置の後の~90%1年落ちます。 しかし、再発、転移、または腫瘍負荷の増加により、力価は急速に増加する。 私たちの患者でリツキシマブでPNSを治療すると、力価の結果の解釈が複雑になり、我々はpnsのための抗CD-20指向療法で治療された患者のMCC負担を追跡すtr>

lopez et al. Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

高度なMCCの治療のために、avelumabやpembrolizumabなどの承認されたICI療法を検討する際には、根底にある自己免疫PNSのタイムリーな同定と治療が重要です。 ICI治療前およびICI治療中の抗NMDAR脳炎を含むPNSの治療および綿密な監視は、免疫療法関連の神経学的有害事象の悪化または致命的な可能性を減少さ ＰＮＳは、典型的には予後不良と関連しており、Ｉｃｉｓによる治療時に、これらの患者は、ＰＮＳの悪化を有することができる。 重度および長期の障害ならびに死亡の症例は、抗Hu/ANNA-1および抗電圧ゲートカリウムチャネル（VGKC）抗体の力価の増加を伴う、既存の自己免疫PNSの増悪に起因する肺癌のための抗PD-1阻害剤の患者において報告されている。 また、既存の抗Hu/ANNA-1および抗VGKC自己免疫PNSおよびnirAEsの悪化による転移性MCCのためのニボルマブおよびペンブロリズマブの患者における重度の障害および死亡の2つの報告があった。 これらの条件の希少性を考えると、MCCに関連して顕著な神経学的症状の設定におけるPNSの意識は非常に重要です。

略語

AMERK:	抗メルケル細胞パネル抗体力価血清学検査、ワシントン大学医療センター
CSF:	脳脊髄液
ICI:	免疫チェックポイント阻害剤
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fdg:	18f-フルオロデオキシグルコース
ed:	救急部
FNA:	Fine needle aspiration biopsy
HSV:	Herpes simplex virus
IMRT:	Intensity modulated radiation therapy
MCC:	Merkel cell carcinoma
MCPyV:	Merkel cell polyomavirus
MRI:	Magnetic resonance imaging
NA:	Not available
nirAE:	Neurologic immune-related adverse events
NMDAR:	N-Methyl-D-aspartate receptor
PET-CT:トモグラフィー-コンピュータ断層撮影
PNS:	腫瘍随伴神経症候群
STU:	標準力価単位
VGCCs:	電圧ゲートカルシウムチャネル
VGKCs:
Vgkcs:
Vgkcs:
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Vgkcs:
Vgkcs:		電圧ゲートカリウムチャネル。

同意

この症例報告および付随する画像の公開のために、患者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。 症例報告に関与した患者は治療に承認を与えた。

利益相反

著者らは、この記事の出版に関する利益相反はないと宣言しています。

謝辞

ハーバード癌センターメルケル細胞癌患者登録は、プロジェクトデータスフィア（DMM、SZS）によって資金を供給されています。 SZSは、Mass General Cancer Center Cutaneous Oncology Research Fellowshipによって支援されました。 JJLはPhyllis&Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellowであり、NIH/NINDS:K08NS101084-01を通じてK08助成金を受けたMGH神経科のMcCance Transformative Scholarです。