ヘビの特徴

マムシ(g.blomhoffii)

マムシは、さまざまな色で見られるピットバイパーです(図1)。 マムシは小さなヘビ（約60cm）であるため、攻撃範囲は約30cmしかありません。 牙の長さは約5mmで、先端は非常に薄い（図2a）。 川や池、水田の近くに生息し、春と秋には昼間、夏には夜に活動します。 日本ではG. 九州から北海道にかけてｂｌｏｍｈｏｆｆｉｉが見られ，長崎県対馬島ではｇｌｏｙｄｉｕｓｔｓｕｓｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ（対馬マムシ）が見られる。

マムシの色の変化。 （a）共通色;（b、c）色の変化;（d）melanistic変形。 写真は日本ヘビ研究所の礼儀です。

マムシ、ハブ、そしてヤマカガシヘビ。 （a）マムシの牙は約5mmの長さで、先端は非常に薄い。 ヘビはしばしば両側に二つの牙を持っています;(b)ハブの牙は1.5-2cmの長さです;(c)ヤマカガシの牙は約2mmの長さしかなく、口の中に少し後ろに位置しています。 写真は、日本ヘビ研究所（a、c）と沖縄県健康環境研究所（b）の提供です。

ハブ（P.flavoviridis）

沖縄と奄美に生息する五種類のピットバイパー。 これらのピットバイパーの一つであるHabuは、地域によって色が異なります（図3）。 この夜行性のヘビは昼間は活発ではありませんが、農業中にヘビを邪魔すると多くの人が噛まれます。 夜になると、このヘビは家の近くの食べ物を探して出てきて、時にはそれらに入ることがあります。 事故は頻繁に処理の間に起こります。 ハブヘビは木に登ることが多い。 Habuはこれらの3つのヘビの中で最も危険なのは、それが大きく、長さが2mに達し、最も攻撃的であるためです。 葉牙は管状で長さ1.5–2cmである（図2b）。 ハブヘビの毒を放出する孔が毒の牙の先端から約0.1cmに位置しているため、乾燥した咬傷が発生する可能性があります。

異なる地理的位置からのhabuの色の変化。 (A)奄美大島、(b)徳之島、(c,d)沖縄のハブ。 写真は沖縄県健康環境研究所の提供です。

ヤマカガシ（R.tigrinus）

ヤマカガシは、マムシと同じ生息地である川、池、水田の近くに住んでいる後牙の毒ヘビです。 Rhabdophis lateralisやRhabdophis subminiatusのような同じ属のヘビは、ロシアとアジアに分布しています。 ヤマカガシは平野部で約1m、丘陵部や山間部で約1.5mに成長する。 色は地域によって異なります(図4)。 大きなヘビは、口の前からわずかに後ろに位置する短い、2mmの長さの牙を持っています。 ヤマカガシの牙は毒蛇の牙のように管状ではなく、牙の基部に毒腺管が開いています（図2c）。 ヤマカガシの牙は溝がないため、ほとんどの咬傷ではenvenomationは発生しないため、このヘビは長い間非毒と考えられてきました。

異なる地理的位置からのヤマカガシの色の変化。 (A)関東-東北、(b)中部-近畿、(c)中国-四国、(d)メラニスティック変異体のヤマカガシ。 写真は日本ヘビ研究所の礼儀です。

毒の活性と臨床症状

マムシ（G.blomhoffii）

プロテアーゼ、ホスホリパーゼA2（Pla2）、およびブラジキニン放出酵素を含むいくつかの酵素がマムシ毒に含まれている。 これらの酵素の効果を表１に記載する。 咬合部位の主な症状は、局所的な痛みおよび腫脹である; 皮下出血および水疱が観察されることがある。 腫れと痛みは咬合部位から徐々に広がった（表2）。 ほとんどの患者は手や足に噛まれていますが、体幹への腫脹の広がりがしばしば観察されます。p>

重度の腫脹では、低血圧が起こることがあります。 これらの症例では、横紋筋融解症によるクレアチンホスホキナーゼ（CPK）および血液ミオグロビンのレベルの上昇が顕著であり、急性腎不全を引き起こす可能性がある。 低血圧に加えて、腎出血および腎臓への毒の直接作用は、急性腎不全を引き起こす可能性がある。 重度の症例では、筋肉組織の損傷および代謝性アシドーシスのために血漿カリウムレベルが増加し、咬合直後に心停止を引き起こす可能性がある。 ＣＰＫアイソザイム心筋コンフォーマー（Ｍ ｂ）のレベルの上昇および心筋の壊死が報告されており，これは心筋に対する毒の直接作用によるものと考えられる。

毒が咬傷部位から吸収されるにつれて、血小板数は毒の血小板凝集活性のために徐々に減少し、時には<100,000/mm3に減少する。 咬合後1時間以内に血小板数が<10,000/mm3に急速に減少する症例がしばしば見られる。 マムシの牙の先端が非常に薄いので、毒は咬傷の間に血管に直接注入されると考えられています。 血小板の集合および出血性の活動は非常に強く、ecchymosisおよび胃腸出血を引き起こします。 しかし，重症例でも，プロトロンビン時間（Ｐ ｔ），活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ），フィブリノーゲンレベルの変化はほとんど認められない。 毒の血管拡張活性は強く、時には低血圧を引き起こす。

毒には少量の神経毒が含まれており、複視、視力のぼけ、および眼球神経に作用するために分岐した細目を引き起こすが、呼吸筋麻痺は見られない。 これらの眼の症状は、数日から約2週間以内に寛解する。

Habu(P.flavoviridis)

habu毒の毒性はマムシ毒の約半分ですが、habu毒の量はマムシ毒の約10倍です。 ハブベノムにはマムシベノムに見られる酵素と同様の酵素が多く含まれているため（神経毒を除く）、ハブベノムの患者でも同様の症状が観察される（表1）。 Habu venomは、咬合部位で極端な局所腫脹、壊死、および出血を引き起こす（表2）。 ほとんどのhabuのかみ傷はかみ傷の後の30分以内に膨れ始めます。 さらに、重度の症例は、局所的な徴候だけでなく、嘔吐、チアノーゼ、意識喪失、低血圧などの一般的な症状も現れる。 Habuのかみ傷は頻繁にmamushiの毒と比較される毒性が低いにもかかわらず注入される毒の大きい容積のためにコンパートメントシンドローム(CS)を引き起こ さらに、咬合の後、患者は全身に広がる毒の恐れのために創傷を過度に強く結合し、それによってCSを悪化させる傾向がある。 したがって，ｈａｂｕ咬傷後にＣ ｓの多くの症例が報告されている。

Yamakagashi(R.tigrinus)

Yamakagashi venom(metalloproteinase)は強い血液凝固活性を有し、プロトロンビン活性化効果および弱いトロンビン様効果を有する。 ヤマカガシ毒が血液に入ると、プロトロンビンを継続的に活性化させ、過剰な凝固を引き起こす。 播種性フィブリン形成が続き、線維素溶解が活性化され、低フィブリノゲン血症およびフィブリノゲン分解生成物（FDP）のレベルが増加する。 この毒は、急性、重度の鈍的外傷、急性白血病（特に急性前骨髄球性白血病）、および大量の産科出血の患者で典型的に観察される線溶性表現型を有する生命を脅かす出血性症状および重度の播種性血管内凝固（DIC）を誘発する。 ＤＩＣは血栓による糸球体の閉塞により急性腎不全に進行する。 このヘビの牙は非常に短いので、毒は皮下または皮内に注入される。 しかし、毒が組織に直接作用しないため、痛み、腫れ、および炎症は咬合部位では最小限である。 典型的な症状は、鼻出血、歯肉出血、および咬合部位からの出血を含む出血である（表2）。 重度の症例では、頭痛も特徴的な症状である。

診断

臨床診療で利用可能な明確な診断マーカーまたはキットはありません;したがって、ヘビ毒中毒の確定診断は、ヘビの肯定的な同定とenvenomationの臨床症状の観察を必要とします。 最初の評価では、CBC、BUN、Cre、Na、K、Cl、CK、および凝固マーカー（フィブリノーゲン、FDP、dダイマー、PT、およびAPTT）を調べる必要があります（表2）。

マムシ（G.blomhoffii）

マムシは草や落ち葉の中に隠れるので、昼間でも識別が困難です。 患者は通常、牙の長さが約5mmで非常に薄いため、破片の痛みと同様の痛みを感じるだけです。 したがって、患者および医師は、特に夜間に噛まれたときに、この咬傷を昆虫の咬傷または刺し傷と間違えることがよくあります。 マムシの咬傷は、通常、1cm離れた二つの非常に小さな傷を残す。 これらのヘビはしばしば両側に二つの牙を持っているので、三つまたは四つの牙の印がしばしば観察される。 小さな咬合痕は観察が困難であるため，咬合傷単独での診断は困難である。 多くの場合、血液検査データは咬合後数時間変化しません。 腫れなどの症状が見られる場合は、頻繁に血液検査を行う必要があります。 増加された膨張と、CKおよび血のミオグロビンのレベルはBUNおよびクレアチニンのレベルの上昇に先行している上昇、上がります。 ミオグロビン値の顕著な上昇はマムシ咬傷の診断の指標であり、急性腎不全のリスクを示唆している。

毒を血管に直接注入した場合、血小板数は<10,000/mm3に急速に減少するが、フィブリノゲンレベルは低下しない。 このような症例は、局所症状が軽度であるため診断が困難である。 しかし、腫れ、低血圧、または複視や目を細めなどの眼の症状が観察された場合、ヘビの身元はマムシである可能性が最も高い。 重度の症例では、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、チアノーゼ、および頻脈が観察されることがある。

mamushi咬傷のグレード分類は、次のように怪我の重症度を決定するために臨床的に使用されます：グレードI、咬まれた領域の周りの赤みおよび腫れ;グレードII、; グレードIV、四肢全体の発赤および腫脹;およびグレードV、四肢を超えた部分の発赤および腫脹または全身症状を呈する。habu咬傷の標準化された診断基準または重症度基準はありません。

Habu咬傷の標準化された診断基準または重症度基準はありません。

habu咬傷の標準化された診断基準または重症度基準はありません。 局所的な腫脹は、患者がhabuに噛まれたかどうかを判断するのに役立つ可能性がある。 Habu咬傷は30分以内に腫脹するため、罹患した四肢の周囲が重症度の指標の一つである可能性がある。 ハブの咬傷の二十パーセントは乾燥しています。 この発生率は、他のヘビによる咬傷のそれよりも高く、例えば、8％の乾燥咬傷を有する鋸スケーリングされたバイパー（Echis carinatus）および10.9％の乾燥咬傷を有する中央カリフ ほとんどの乾燥したかみ傷の場合が入院を要求しない間、Levineは6h以内の実験室試験を繰り返すことを推薦する。

ヤマカガシ（R.tigrinus）

ヤマカガシ咬傷は、患者によるヘビの詳細な説明と重度の低フィブリノゲン血症を含む出血性症状（<100mg/dL）に基づいて診断されている。 ある研究では、報告された患者の約80％が入院時に咬合部位からの持続的な出血を発症した。 線溶性表現型を有するＤＩＣは早期に発症するため，この傷害の診断にはＤＩＣスコアの評価が必須である。 アンチトロンビンIII（AT-III）、トロンビン-アンチトロンビンIII複合体（TAT）およびプラスミン-α2-プラスミン阻害剤複合体（PIC）のレベルの評価は、臨床状態の評価

治療

以前に推奨されていた応急処置は強くお勧めしません。 スネークバイトの応急処置におけるタイトな結紮および動脈止血具の使用は、潜在的な悪影響の増加および有効性の欠如のために、現代のスネークバイトの専門家によって普遍的に非難されている。 生存または転帰の改善に関する応急処置ツールとしての切開および吸引の有効性はヒトの研究で示されていない。気道、呼吸、循環が確立されたら、迅速で詳細な履歴を取得する必要があります。

気道、呼吸、循環が確立されたら、迅速で詳細な履歴を取得する必要があ ヘビの咬傷が疑われる場合は、さらなるフォローアップのために入院を考慮する必要があります。

抗毒素療法

ヘビの抗毒素は、馬を結合していない毒に対して免疫することによって製造されています。 抗毒素治療は決定的な治療法であるが、すべての症例がそのような治療を保証するわけではない（表3）。 抗毒素は、迅速な作用の開始を達成するために静脈内投与される。 副作用を避ける目的で皮下または筋肉内注射は推奨されません。

ヘビは大人と子供に同じ量の毒を注入するため、同じ用量/量の抗毒素

抗毒素を投与する際には、アナフィラキシーに対する準備を考慮する必要があります。 感知された利点が悪影響の危険より大きいとき抗ヒスタミン薬やエピネフリンとのPremedicationは使用されるべきです。 ヘビの抗毒素のためのpremedicationとしてヒドロコルチゾンの使用に関しては、効力は定められませんでした。

抗毒素のもう一つの主要な悪影響は、通常、抗毒素投与後4-10日に発生する血清病疾患である。 発疹、かゆみ、関節痛、発熱、リンパ節腫脹、倦怠感、および腎不全が典型的な症状である。 血清病疾患は、過剰な免疫複合体形成を伴う典型的なIII型過敏反応である。 多くの患者は軽度の症状を有するが、反応は多臓器不全につながる可能性がある。 このような重度の反応は、大量の抗毒素を必要とする重度のヘビを有する患者において最も頻繁に起こる。 組織的副腎皮質ホルモンは選択の主要な処置で、1日あたりの60mgの線量で始まり、反動を避けるために2週に先を細くします。 血漿交換は、特に重度の症例では、迅速な有効性を得るために使用される。

マムシとハブ抗毒素は承認された薬ですが、ヤマカガシ抗毒素は日本ではオフラベル薬として使用されています。 そのため、臨床医は臨床研究グループに参加し、臨床現場でヤマカガシ抗毒素を使用する必要があります。

抗毒素の有効性

マムシ（G.blomhoffii）

研究は、単一センターコホート研究における抗毒素とセファランチン（CEP）の有効性を評価しています。 牧野他 114例を評価し、抗毒素を投与した患者は、CEPを投与した患者よりも有意に短い入院期間を有していたことを報告した（p<0.01）。 しかし、重度の症例（マムシ咬傷IV/Vのグレード）では、抗毒素を投与した患者の割合は、CEPを投与した患者の割合よりも高かった（50％対33％、p=0.06）。 対照的に、Kochi et al. 50例を評価し、抗毒素を投与した患者は、抗毒素群の症例の重症度が高いため、CEPを投与した患者よりも有意に長い入院期間を有していたことを報告した。 したがって、マムシ咬傷の重症度を調整することなく抗毒素およびCEPの有効性を評価することは、これらの研究を制限した。

1990年まで、抗毒素は副作用を避けるために皮下または筋肉内に投与されたことが最も多かった。 人体の遅い吸収が原因で、mamushiの抗毒素は臨床医者によって間違って非効果的であると仮定されました。 1990年代には抗毒素の静脈内投与が開始され、抗毒素の適切な再評価が期待されていた。 ヒフミ他 大規模な、マルチセンター、人口ベースの研究を実施し、234mamushi咬傷を報告しました。 重度の症例（グレードIII/IV/V）のうち、抗毒素を投与した患者は、CEPを投与した患者よりも有意に短い入院期間を有していた（p=0.024）。 対照的に、軽度の症例（グレードI/II）では、両群間の入院期間に有意差はなかった（p=0.77）。 したがって，抗毒素は重度のマムシ咬傷患者の入院期間を短縮するのに有効であると結論した。 図5に示すように、マムシ咬傷のための新しい臨床決定アルゴリズムを提案します。 以前に報告されたデータに基づいて，ｍａｍｕｓｉグレードⅲ患者における抗毒素投与を推奨した。

マムシ咬傷の臨床決定アルゴリズム。 IV流体、静脈内流体投与。

Habu（p.flavoviridis）

臨床診療において抗毒素の使用に関する決定的な適応症は提供されていない。 抗毒素はhabu咬傷後に有効であると考えられているが、予後の大規模な研究はない。 沖縄県はハブの人口が多いことで知られており、抗毒素の使用率が高い。 この地域では、過去10年間にハブ咬傷による死亡はなかった（2004年から2013年、551例の死亡はなかった）。 しかし、1965年から1969年の間に、沖縄では抗毒素の不足により約24人の死者が1,770人であった。 したがって、抗毒素療法は現在、habu咬傷に有用であると考えられている。

ヤマカガシ(R.tigrinus)

Hifumi et al. 34人の患者（うち19人は抗毒素で治療された）からのデータを分析するレトロスペクティブ調査を1973年から2013年の間に実施した。 単変量解析では、ベースライン特性および抗毒素の有無にかかわらず治療されたものの間の実験室データに有意差はなかった。 病院死亡率は、抗毒素で治療された患者では、治療されていない患者よりも有意に低かった（0％対26.7％;p=0.03）。 さらに、血液透析を必要とする腎不全患者の数は、抗毒素で治療された患者の間で有意に低かった（5.3％対40.0％;p=0.03）。

したがって、抗毒素は、特定の決定的な、かつ効果的な治療法です。 咬傷後のヤマカガシ抗毒素の投与は、重度のDICの存在下でも、多臓器機能不全症候群（MODS）に進行することなく、完全な臨床的回復につながる可能性がある。 したがって、抗毒素は急性症状を効果的に治療し、疾患の進行を予防することができる。 フィブリノゲンレベル<100mg/dLは、臨床診療における抗毒素投与に適していると考えられている。

抗毒素の副作用

マムシ（G.blomhoffii）

最近の全国調査では、抗毒素に対する副作用の発生率は軽度の症例を含めて2.4％-9.0％であったことが報告されている。

Habu(P. flavoviridis）

宮城は、habu抗毒素が約11％で早期アレルギー反応を誘発し、約24.2％の患者で血清病疾患を誘発したことを報告した。 この抗毒素が馬を使用して生産された他の二つの抗毒素よりもアレルギー反応の高い率を有する理由は不明のままである。

Yamakagashi(R.tigrinus)

包括的な評価を行うために含まれる患者の数は少ない（34例）が、初期アナフィラキシー反応率（重度の反応を含む）はゼロであった。

その他の治療法

マムシ（G. blomhoffii)

cepは、stephania cepharantha Hayataから単離されたビスコクラウリン（bisbenzylisoquinoline）両親媒性アルカロイドであり、ヘビの咬傷による炎症や痛みを軽減するため、抗毒素の代替療法として提案されている。 CEPおよび同じ植物からの他のエキスは円形脱毛症、放射線療法誘発のleucopenia、マラリアおよび敗血症性の衝撃のようないろいろ激しく、慢性の病気を扱うために臨床診療で広く利用されています（主に日本で）。 しかし、CEPは循環毒を中和する能力を持っていません ; したがって、マムシの咬傷を治療するために抗毒素の代わりにCEPを使用すべきではありません（図5）。 以前に提案されたマムシ咬傷の臨床決定アルゴリズム（製薬会社によってサポートされている）は、CEPの日常的な使用を推奨しているが、CEPの日常的な使用は、その有効性が限られていることを考慮すると明らかに不要である。

マムシ咬傷に関連する破傷風の症例は報告されていないため、マムシ咬傷患者における破傷風トキソイドの日常的な使用は推奨されない（図5）。

Habu(P. flavoviridis）

筋壊死およびCSが頻繁に観察されるので、処置の私達の目的は生命を救うことだけでなく、機能結果を改善することです。 Habuのかみ傷はCSの14のケースを2009年に引き起こしました。 Fasciotomyはコンパートメント圧力が30のmmHgに達するとき要求される。 しかし、圧力が適度に30mmHgを超えると、数時間以内にさらに抗毒素、上昇、再評価を行う管理を提唱する人もいます。 この議定書は穏やかに徴候の患者のための望ましい選択であるかもしれません。 静脈内の液体の最初の使用は循環機能障害を改善し、CSによって引き起こされる腎臓の機能障害を防ぐためにまた有効です。

ヤマカガシ（R.tigrinus）

ヤマカガシ咬傷は、ヘパリンが使用されているDICを誘導する。 しかし，線溶を伴うＤＩＣの病態生理を考慮すると，ヘパリンの使用は禁忌である。 プロテアーゼ阻害剤や新鮮凍結血漿（FFP）などの他の補助DIC治療法が臨床的に使用されているが、唯一の決定的な治療法は抗毒素である。