要約

スタチンは、低密度リポ蛋白コレステロールを減少させるための最も広く処方され、効果的な薬物である。 スタチンはまた安静時血圧（BP）を下げるかもしれません;但し、結果は矛盾しています。 我々は、アトルバスタチンの最大用量は、419健康な男性（48％）と女性（52％）の大規模なサンプルの間で段階的な運動ストレステスト（GEST）で達成BPとピーク収縮期BP（SBP）を 被験者（419、yr）は二重盲検化され、アトルバスタチン（）またはプラセボ（）の80mgd-1に6moで無作為化された。 総サンプルの中で、薬物治療群にかかわらず、6mo以上の安静時BP（SBP、;拡張期BP、;平均動脈圧（）;またはGEST（）上のピークSBP）に差はなかった。 しかし，アトルバスタチンの女性の間では，安静時ＳＢＰ／ＤＢＰ（ｍｍｈｇ，ｍｍｈｇ）およびｇｅｓｔ上のピークＳＢＰ（ｍｍｈｇ，）は男性に対して低かった。 Atorvastatinは処置の6mo上の人より女性間のGEST~7mmHgのBP3-4mmHgそしてピークSBPをもっと休んで下げました。 スタチンの降圧効果に関する矛盾した所見は、性効果を考慮していないことによって部分的に説明される可能性がある。

1. はじめに

スタチンは、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールを減少させ、その結果、心血管疾患（CVD）リスクを低下させるための最も一般的に処方さ 興味深いことに、スタチンは、さらにCVDリスクを低下させることができる他の非脂質、多面的な健康上の利点を生成することができます。 例えば、安静時血圧（BP）を低下させる可能性があり、高血圧は米国の成人の3人に1人、世界中の10億人に影響を及ぼし、心臓病、脳卒中、うっ血性心不全、腎臓病の主要な危険因子であるため、公衆衛生に大きな影響を与える可能性があります。 実際、最近のレビューでは、スタチンは、脂質異常症および正常BPの患者では収縮期血圧（SBP）を最大8.0mmHg、脂質異常症および高血圧のない患者では6.0mmHg、脂質異常症および高血圧の患者では13.7mmHg低下させることが示されている。 しかし、他の報告では、安静時血圧に対するスタチンの効果は報告されておらず、したがって、結果は安静時血圧に対するスタチン療法の影響に関して矛盾している。

これらの不一致は、bpに対するスタチンの利点が、運動などのBPが増強される条件の間にのみ明らかである可能性があるように、安静時BPに対するスタチンの影響が非常に小さいことに起因する可能性がある。 運動に対する高血圧反応は将来の高血圧の発症を予測し、CVDリスクを増加させるが、我々の知る限りでは、段階的な運動試験（GEST）に対するピークSBP応答にスタチンの効果は一度も検討されていない。

したがって、現在の分析の目的は、安静時BPと6moの前後のGESTに対するピークSBP応答に対するアトルバスタチンの80mgの影響を調べることでした20から76年までの年齢に至る健康な男性と女性の間で。

2. 方法

本研究は、より大きな臨床試験の一部であり、”骨格筋機能および性能に対するスタチンの効果”であり、その方法は以前に詳細に公開されて STOMPは、筋肉痛として定義されるスタチン誘発性筋肉苦情の発生率、および骨格筋の強さと持久力と寿命にわたって健康な成人の間で心肺機能にスタチンの効果を調べるために設計された最初のランダムに割り当てられた、二重盲検研究であった。

STOMPは、80mgのアトルバスタチンの効果をプラセボと比較して、6moの健康な成人における20-76yrの効果を調査した。 STOMP被験者は、三つのテストサイトのそれぞれで新聞広告、地元のチラシ、ポスター、教室の発表によって募集されました。 研究に参加する前に、個人は電話で審査され、参加機関の機関審査委員会によって承認された書面によるインフォームドコンセントに署名しました。 健康な男性と女性は、以前はスタチンではなく、正常な甲状腺機能を有し、以前の5年以内にCVD、糖尿病、または癌の病歴がなかった場合に含まれていた。 低密度リポ蛋白質（LDL）コレステロールは、cvdまたは他の心血管危険因子を有する多くの患者が現在、ベースラインLDL値に関係なくスタチン療法を受けるため、主な研究では包含/排除基準ではなかった。

身長、体重、ウエスト周囲、および血中脂質-リポタンパク質を評価するために採取された空腹時血液が得られた。 身長および体重を測定し、次いで、体格指数（ｂｍｉ）（ｋｇ／ｍ２）を計算するために使用した。 安静時血圧および心拍数は、訓練された研究担当者によって5分の座った休息期間の後に測定された。 その後、被験者は修正されたBalkeプロトコルを使用してGESTを完了し、ピーク酸素消費量を決定しました（）。 その後、参加者は二重盲検および無作為化され、80mgのアトルバスタチン（）またはプラセボ（）を受け取り、次の6月の間に毎日夜間に二つのカプセルを取るように指示された。 研究担当者は、薬物使用の変化、研究薬への薬物の遵守、および筋肉痛の症状について隔週に問い合わせた被験者に電話をかけました。 調査の薬剤の承諾は丸薬カプセルの計算によって3および6moで計算されました。 すべての研究手順（すなわち、安静時血圧、絶食採血、およびGEST）は、薬物治療の6moの後に繰り返されました。 このsubstudyの分析は6moより早くposttestedので主要な調査で筋肉痛を報告した主題を含んでいませんでした。2.1.

血中脂質

血液サンプルを得て、脂質を前述のように測定した。 簡単には、サンプルは、脂質-リポタンパク質プロファイル（すなわち、総コレステロール、LDLコレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL）、およびトリグリセリド）の分析のために前胸部静脈から薬物治療の6moの前と後に描かれました。 ＬＤＬコレステロールはＦｒｉｅｄｅｗａｌｄ方程式を用いて計算した。

2.2. 安静時血圧および心拍数

安静時血圧は、ピークGESTの前に5分間座った休息の後に測定した。 被験者は両足を床に平らにし、脚を交差させず、背中を支持して座っていた。 訓練を受けた研究員は、BP評価のための標準的な手順に従って、心臓レベルで支持された右腕の聴診によってSBPおよび拡張期BP（DBP）を測定した。 心拍数モニタ（Ｐｏｌａｒ Ｖａｎｔａｇｅ ＮＶ Ｈ Ｒ Ｍｏｎｉｔｏｒ，Ｐｏｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｉｎｃ．、ポートワシントン、ニューヨーク、米国）安静時心拍数を測定した。 平均動脈圧（ＭＡＰ）として算出した。2.3.

ピーク心肺傾斜運動テスト

は、変更されたBalkeプロトコルとトレッドミル上で決定されました。 被験者はガス平衡を確立するために5分間座っており、その時点で前GEST安静時BPが右腕の聴診を介して測定された。 Ｐａｒｖｏｍｅｄｉｃｓ Ｔｒｕｅ Ｏｎｅ２ ４ ０ ０Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃａｒｔ（Ｐａｒｖｏｍｅｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ，Ｓａｎｄｙ，Ｕ Ｔ）を使用して、期限切れの酸素および二酸化炭素の呼吸ごとの分析を行い、測定した。

被験者は、0％の傾斜で2mphで2分間歩くことによってピークGESTを開始しました。

被験者は、0％の傾斜で2mphで歩くことによってピークGESTを開始し このウォームアップに続いて、研究担当者は被験者がテストを完了するために維持できるペースにトレッドミルの速度を増加させました。 トレッドミルの傾斜は、テストの終了まで毎分1％増加した。 心拍数，ＢＰ，および知覚された労作のＢｏｒｇスケール評価を記録した。 被験者は意欲的な疲労に達するまで、または被験者が続けることができないと感じた場合など、研究担当者が他の理由でテストを停止しなければな2.4.

ピーク収縮期血圧

GESTで達成されたピークSBPは、運動終了の1分前に記録された最高SBPでした。 運動中にピークSBPを達成できなかった場合、ピークSBPは運動停止の30秒以内に得られた。 ＧＥＳＴの１分前および直後にＳＢＰを測定した場合、後者をピークＳＢＰとして使用した。 唯一の49の被験者は、ピーク運動時の過度の動きのために研究の前後に得られた運動ピークSBP測定を持っていました。 これらの被験者は、GESTに対するピークSBP応答にスタチンの影響を調べるためのサブサンプルとして機能します。2.5.

統計的分析

プラセボ群とアトルバスタチン群間のベースライン特性の違いは、有意性セットを持つ分散の一元化分析（ANOVA）で評価しました。 データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として報告される。 独立したサンプルテストがatorvastatinおよび偽薬のグループによって人と女性間のベースライン特徴を比較するのに使用されていました。 二変量相関は、LDLコレステロールの変化と安静時およびピークSBPの変化との間の有意な関係をテストするために実行されました。 反復測定共分散分析（ANCOVA）は、固定因子および年齢、BMI、および共変量としての性別、更年期状態、およびBP薬の使用を伴うベースラインから6moでのGEST上の安静時BPとピークSBPの変化における群間の差をテストした。 Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴うＡＮＣＯＶＡを用いて薬物性相互作用を解析した。 すべての統計分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＰＳＳ）１ ４.０プログラム（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用して実施した。

3. 結果

この分析のための総サンプル（）には、平均中年および太りすぎであり、最適なLDLコレステロール、望ましい総コレステロール、および正常なトリグリセリドレベル（表1および2）を上回る最適な安静時BPを有していた健康な男性（）および女性（）が含まれていた。 心臓呼吸フィットネスレベルは、年齢が一致した規範値と比較した場合、貧しい（女性）から公正（男性）までの範囲であった（表1）。 男性は女性（すべて）よりもBMI、トリグリセリドレベルが高く、HDLコレステロールレベルが低かった（表1）。 安静時のSBP（）、DBP（）、MAP（）、およびgest（）上のピークSBPも女性と比較して男性の間で高かった（表2および3）。 アトルバスタチン群に割り当てられた女性は、プラセボ群に割り当てられた女性よりも安静時DBP（）が高かった（表2）。 全サンプルのうち、19人の男性（53％）と女性（47％）が降圧薬を処方された。

3.1. 安静時血圧

全サンプルのうち、安静時SBP()、DBP()、およびMAP()の変化は、グループ間の治療の6mo以上のベースラインと異ならなかった(表2)。 しかし，安静時ＳＢＰ（）およびＤＢＰ（）には有意な薬物性相互作用効果があった。 アトルバスタチンの女性は、薬物治療の6mo以上のベースラインから安静時SBP（）とDBP（）を減少させた（表2）が、BPの変化はアトルバスタチン（）の男性間で異ならなかった。 ただし、これらの性依存性のatorvastatin BPの効果は偽薬（SBP、;DBP、）より異なっていませんでした。

3.2. ピーク収縮期血圧

総サンプルのうち、GEST上のピークSBP応答は、薬物群にかかわらず、治療の6moにわたって異ならなかった（）（表3）。 しかし、有意な薬物性相互作用効果があった（）。 Atorvastatinの女性の間で、GESTのピークSBPはグループ間の6mo上のベースラインから減りました（）が、偽薬の女性間で異なっていませんでした（）（表3）。

3.3. 脂質-リポタンパク質プロファイルと血圧相関

薬物治療の6mo以上、LDLコレステロール（−mgdL−1）、総コレステロール（−mgdL−1）、およびトリグリセリドレベル（−28.3 3.1mgdL-1）は、総サンプルおよびアトルバスタチン群（）では減少したが、プラセボ群（）では減少しなかった。 薬物治療の6mo以上、脂質-リポタンパク質プロファイルの任意のコンポーネントの変化と休息またはSBP、DBP、MAP、および総サンプル間または薬物群（all）によ 薬物治療の6mo以上、アトルバスタチン群の間で安静時DBPとトリグリセリドレベル（、）の変化との間に弱いが有意な相関があった。

4. 議論

本研究の目的は、脂質異常症の治療に使用されるアトルバスタチンの最大用量が安静時BPおよびGESTで達成されるピークSBPを減少させるかどう 総サンプルの中で、薬物治療群にかかわらず、6mo以上のGEST上の安静時BP、MAP、またはピークSBPに有意差はなかった。 但し、atorvastatinは処置の6mo上の人より女性間のGEST~7mmHgの安静時BP3-4mmHgおよびピークSBPをもっと下げました。 これらの結果から，スタチンの多面的効果は性依存性であり，スタチンとＢＰに関する文献における以前の不一致はこれらの性差に部分的に起因することが示唆された。

スタチンがBPを減少させるメカニズムは、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）、内皮一酸化窒素（eNOS）経路、および交感神経系（SNS）を含むことが報告されている。 例えば、高コレステロール血症は、ＢＰを増大させるＡＴ１受容体の過剰発現と関連している。 スタチンはAT1受容体発現をダウンレギュレートすることによってBPを減少させ、AT2受容体活性を増加させることができる。 同様に、スタチンは血管拡張剤の一酸化窒素の生物学的利用能を高め、血管収縮剤のendothelin-1(ET-1)の表現を減らし、そして共鳴した神経の活動、スタチン療法の後でBPを減らすのに役立つかもしれないすべての好ましい管の変化を減らします。

BPに対するスタチンの性特異的効果は、RAAS内のスタチンの作用など、上記の経路に対するエストロゲンの影響に起因する可能性がある。 エストロゲンはアンギオテンシン変換酵素とAT1受容体をダウンレギュレートし、BPを低下させることが知られている。 AT1受容体のダウンレギュレーションはまた、NO放出を促進し、内皮機能を改善するAT2受容体を活性化することができる。 従って、RAAS AT1およびAT2受容器のcounterregulatory行為によってvasodilationを促進するスタチンおよびエストロゲンの共働作用が私達がatorvastatinの女性の間で安静時そしてピーク練習の間に観察されたより低いBPを説明するかもしれないが、人ではないことは可能であるようである。 同様に、エストロゲンはまたadrenergic受容器の緩衝によってSNSの刺激への管の応答を鈍化させることによって自律神経系を通ってBPの制御に影響を与 閉経前の女性は、安静時血圧のα-アドレナリン作動性受容体制御が少なく、β2-アドレナリン作動性受容体媒介性血管拡張が男性よりも大きい。 これはまた、安静時およびアトルバスタチンのピーク運動BP低下効果の両方の性依存性効果を説明することができるが、我々は現在の分析でGEST（）上のピークSBP さらに、登録時の更年期状態は、本研究では有意な要因ではなかった。サブスタディにはいくつかの制限があります。

サブスタディにはいくつかの制限があります。 第一に、本研究は、より大きなSTOMP試験の事後分析で構成されているため、もともと主要な結果としてgestに対する安静時BPまたはピークSBP応答を調べるため 但し、atorvastatinの200人の患者および0.80の力と、私達は人および全面的なサンプルの否定的な調査結果がタイプIIの統計的な間違いが原因でなかったことを 我々はまた、安静時とピーク運動の両方で実験室の設定で行われた非常に厳しいBP評価とプラセボ対6moのアトルバスタチン（80mg）の単一、最大一日用量の効果を調べることによってBP応答の変動性を減少させた。 以前の研究では、様々な用量およびタイプのスタチンを使用し、BPに対するスタチンの影響に関する出版された文献の異質性にも寄与する可能性があ 第二に、我々はおそらく我々の調査結果を説明することができるバイオマーカーの重要な測定値を欠いていた（すなわち アンジオテンシンII、アルドステロン、NO、ET-1、およびエストロゲン）;したがって、提案されたメカニズムは純粋に投機的です。 第三に、GEST上のピークSBPを決定するために使用されるルーブリックは、総サンプルの49参加者をもたらしたので、これらの知見は予備的であり、さらなる調査 最後に、我々はBP上のスタチンのコレステロール依存性の効果を検出しなかったが、相関の欠如は、この潜在的なメカニズムを排除するのに十分な強さ これはLDLのコレステロールが主要な調査の包含/除外の規準ではなかったという事実が多分原因です。 被験者が健康であり、スタチン療法を受けていない可能性が高いことを考えると、これらの結果はこの集団を代表するものではない可能性がある。 しかし、CVDまたは他のCVD危険因子を有する多くの患者は、現在、BPおよびLDLレベルにかかわらずスタチン療法を受ける。

スタチンは世界で最も広く処方されている薬ですが、高血圧は世界中の10億人に影響を与えます。 高脂血症と高血圧が一般的に共存することを考えると、コレステロールとBPの両方を減少させるための単一の薬理学的介入としてのスタチンの有効性は臨床的に興味をそそられている。 共存する状態を治療するための単独療法としてのスタチンの使用は、患者の費用および潜在的な副作用を削減し、薬物の遵守を改善することによ 我々の調査結果は、特に女性の間で、安静時のBPとgest上のピークSBP応答にスタチンの非脂質、多面的な健康上の利点を支持しています。 しかし、我々が観察した性別依存的効果を確認するために、高血圧の男性と女性の間でスタチンがBPに及ぼす影響を決定するように意図的に設計された無作為化比較試験では、さらなる調査が必要である。

利益相反

ポール-トンプソン博士は、アストラゼニカ-インターナショナル、メルクのコンサルタントでもあります&Company,Inc.、Schering-Plough Corporation、Roche、Esperion、Lupin Pharmaceuticals、Pfizer、およびGenomasおよびMerck&Company,Inc.のためのスピーカーの局のメンバーです。 ファイザー株式会社 アボット-ラボ、アストラゼニカ-インターナショナル、グラクソスミスクライン ベス-テイラー博士は、スタチン安全監視委員会のための相談サービスのためにAmgen Pharmaceuticalsから名誉を受けました。 他のすべての著者は、他の利益相反を持っていません。

謝辞

著者らは、ハートフォード病院、コネチカット大学、マサチューセッツ大学が提供する研究支援と、NIH（STOMP;NIH R01HL081893-01A2（P.Thompson））が提供する財政支援を感謝 プリシラ-クラークソンが亡くなった。