ミラノと他の五つの都市が開催され、1238年に彼はブレシアの包囲を提起しなければならなかった。 同年、フリードリヒの実子エンツィオとサルデーニャ王女アデレーシアとの結婚、そしてエンツィオをサルデーニャ王とすることで、教皇は宗主権を主張し、教皇との最終的な決裂を招いた。 グレゴリウス9世は、宗教的、政治的な問題の両方でフレデリックを深く不信に思っていました。: フレデリックは、モーセ、キリスト、ムハンマドが自分自身がhoodwinkedされていた三人の詐欺師であることを冗談を言っているはずであり、政治的な場では、教皇は、特にローマで親帝国党が形成されていたため、教皇の国家が孤立して包囲されようとしていることを恐れていた。 皇帝がローマから彼を追い出すつもりであったという口実の下で、グレゴリウスは1239年3月20日のパーム・サンデーで2度目のフレデリクを破門した。 これは、教皇と帝国の間の巨大な闘争の最後の段階の始まりでした; それは皇帝の死と彼の家の没落で終わった。

フレデリックは、優れた文学的贈り物を持っていた帝国chanceryのメンバーであるPietro della Vignaによって構成された多くの重要な宣言で破門に対抗しました。 この宣言は、枢機卿が教会の指導に参加することを意図していたことを強調し、フレデリックは世俗的な王子の間で連帯を呼び出そうとさえした。 しかし、彼はまた、北イタリアでの軍事活動を強化した。 彼の絶えず増大する武器の必要性に資金を供給するために、彼は帝国イタリア（とりわけ、10の副摂政の形成）とシチリア王国の徹底的な行政再編を制定した。 さらに、彼は人口の厳格な監視を命じた。 イタリア中部ではアンコーナの進軍とスポレート公国を占領し、1240年2月に彼の軍隊は教皇領に進軍してローマを脅かした。 しかし、最後の瞬間に、教皇はローマ人の支持を得た。

教皇評議会の代表者をローマに連れて行くジェノヴァ艦隊の敗北後、100人以上の高級教会-枢機卿と司教—がフレデリックの捕虜としてプーリアに連れて行かれた。 しかし、この軍事的勝利は政治的な不利な点であることが証明され、フレデリックを教会の抑圧者として描写する宣伝のための材料を提供した。

まだローマの前に宿営している間、フレデリックは教皇グレゴリウスの死の知らせを受け、シチリア島に撤退した。 その間、モンゴル人はヨーロッパに侵攻していた。 彼らは1241年4月9日のシレジアのリエグニッツの戦いで一時的に停止されたが、おそらく彼らの指導者である偉大なハン・オゲダイの突然の死によって、当時のモンゴルのさらなる前進を妨げただけであった。

セレスティーヌIVの短い教皇の後に長い間続いた。 1243年にイノセント4世が選出されると、フリードリヒはドイツ諸侯とフランス王ルイ9世の要請により、新教皇との交渉を開始した。 教皇と皇帝の間の合意は、1244年に無実が街を逃げたときに、教皇の状態の避難に近いように見えました。 リヨンでは1245年に評議会を招集し、その年の7月に皇帝を退位させたが、和解の障害は明らかにロンバルドのコミューンの地位であった。

皇帝と教皇の間の戦いは、その後、完全な怒りで激怒しました。 教皇側では、皇帝は反キリストの先駆者としてブランドされ、帝国側では彼は救世主として歓迎されました。 皇帝は、教会が初期のキリスト教共同体の貧困と聖人に戻るという現代の要求を支持し、再びヨーロッパの王子たちに、権力に飢えた高位聖職者に対 しかし、ほとんどの王子たちは中立を保ち、2度のドイツの反体制派の支持はほとんど得られなかったが、皇帝は着実にドイツでの地位を失った。

1247年、教皇評議会が戦略的に配置されたパルマ市の反乱によって中断される前に、フレデリックは自分の事件を弁護するためにリヨンへの旅を計画していた。 この大失敗をきっかけに、中央イタリアとロマーニャの多くは失われました。 翌年、皇帝はさらなる運命の打撃を受けることになり、長年にわたって皇帝の腹心であったピエトロ-デッラ-ヴィーニャは反逆罪で告発され、刑務所で自殺した。 1249年5月、フレデリクのお気に入りの息子であるサルデーニャ王エンツィオはボローニャに捕らえられ、1272年に死ぬまで投獄された。

皇帝の地位は、イタリアとドイツの両方で、息子のコンラッドIVの努力によって、1250年に予期せず死亡したときに改善されていました。 彼は最初の妻、両親、そしてノルマン人の祖父の近くのパレルモ大聖堂に埋葬されました。

彼の死のニュースが出版されたとき、すべてのヨーロッパは深く揺れました。 シチリア島ではエトナ火山に伝えられたという伝説が生まれ、ドイツでは山に閉じ込められ、世俗的な教会を罰し、神聖ローマ帝国を平和的に再建するために末日の皇帝として戻ったという伝説が生まれた。 しかし、彼はまた、彼の相続人に住んでいると考えられていました。 しかし、実際には、彼の死の後22年以内に、それらのすべてが死んでいた：彼らの父が始まっていた教皇との戦いの犠牲者。