1.31.3.1抗がん剤

抗がん剤は、長年にわたり医薬品開発の焦点となってきました。 シスプラチンの成功に続いて、3つの最も処方された抗癌剤の1つであるPt（NH3）2Cl2は、他の多くの金属化合物、その中で多くの有機金属化合物が試 しかし、今日まで、これらの化合物はいずれも臨床試験に合格していない。

köpfとKöpf-Maierによってメタロセンに対する抗増殖効果が実証されている。 単純なフェロセニウム塩でさえ、特定のタイプの癌細胞に対して抗増殖効果を有することが示された。 作用機序はまだ解明されておらず、核DNA、細胞壁、酵素トポイソメラーゼなどのいくつかの標的が提案されている。 Osella et al. フェロセニウム塩が生理溶液中でヒドロキシルラジカルを生成することを示した。73,74これらのラジカルがDNAまたは他の標的、例えば細胞壁を損傷するかどうかは不明である。 さらに、鉄原子の酸化還元状態が細胞毒性のために重要であるかどうかについての矛盾する報告がある。 Neuseらは、フェロセンがポリマー支持体に結合したときに有意に増強された細胞毒性を見出した。75–77

曲がったメタロセン二ハロゲン化物については、ハロゲン化物とCp環の置換の構造活性関係が確立された。78-81また、加水分解反応は、水性安定性の観点から詳細に研究された。 アミノ酸、核酸、蛋白質および血しょうとのモデル調査は行為のメカニズムにより多くの洞察力を提供しました。82のチタン化合物が最も活性であり、チタノセン二塩化物は臨床試験に入っている。83動物モデルでは非常に有望であるが、臨床応答は、二塩化チタン新世のために最近放棄された継続的な試験を正当化するのに十分な奨励されてい その分解および水への溶解度が低いため、薬物の処方にも問題があった。 チタノセン二塩化物はシス位置に二つのハロゲン化物リガンドを有するシスプラチンと表面的に類似していると考えられるため，関連する作用様式，すなわちＤＮＡと結合し，最終的に癌細胞のアポトーシスが想定された。84-86多くの努力にもかかわらず、そのような行動様式の明確な証拠は得られなかった。 その代わりに、加水分解後のトランスフェリンへのTi結合が提案され、87、ホルモン依存性乳癌細胞に対する水性Ti種の刺激効果さえ観察された。これらの問題のいくつかを回避するために、最近、修正が提案されている。 アミノ基を有するチタノセンは水溶解度を増加させるために合成され，アンサ-チタノセンははるかに大きな加水分解安定性を示した。89-91両群の化合物は有望な生物学的活性を示す。

研究はまた、モリブドセン誘導体に集中しています。 核酸塩基に配位したCp2Mo断片を有するいくつかのX線構造が得られた。92-94さらに、主に1Hおよび31P NMRによる広範な分光研究は、溶液中で行われた。93,95-97Cp2Mocl2はもともとCp2Ticl2よりも活性が低かったが、長期的にはより成功した鉛構造である可能性がある。97Hardingと共同研究者は、蛍光X線による異なる曲がったメタロセン二ハロゲン化物の細胞取り込みと細胞内局在を調べた。98,99細胞内では低レベルのTiとVのみが検出され、Moのみが細胞核にかなりの量で蓄積しているように見えた（図2）。 これらの知見は，すべてのメタロセンが異なる生物学的プロファイルを有するという概念とよく一致した。 興味深いことに，二塩化モリブドセンはりん酸エステルを加水分解することも示し，有機金属ヌクレアーゼのまれなケースである。100,101

図2。 蛍光X線による単一セル内の金属化合物の分布: (a)Cp2Ticl2は細胞内ではほとんど見られず、(b)Cp2Mocl2はよく取り込まれ、部分的に核に蓄積され、(c)Kは基準として機能する。

ルテニウムアレンは、実績のある抗癌活性を有する有機金属の別の興味深いクラスです。102最も活性な複合体+1（スキーム11）は、ヒト卵巣癌細胞株に対するカルボプラチンに匹敵する活性を有していた。103,104この化合物と異なる生体分子との相互作用が研究されており、再びDNAが主要な標的として示唆されている。しかしながら、薬物の最初の結合に続くどの事象が細胞死につながるかは、現時点では不明である。 Sadlerと共同研究者は、このクラスの有機金属とタンパク質との相互作用の可能性についてより多くの光を当てるために、リゾチームとの共結晶構造を解107スキーム12に見られるように、有機金属化合物はタンパク質のポケットを占めるが、両方の塩化物イオンは結晶化の条件下でRuに配位したままであり、ヒスチジンからの一つのイミダゾール環はRu原子に結合する。

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109Tamoxifenのいわゆる選択的なエストロゲンの受容器の変調器(SERM)は、ホルモン依存した乳癌を持つ患者のための第一線の薬剤です。 従ってそれはエストロゲンの受容器(ERa)への競争の結合によって働きま、腫瘍のティッシュのestradiol仲介されたDNAのトランスクリプションを抑制します。110tamoxifenは非常に活動的な薬剤であるが、すべての患者の約三分の一を構成するホルモン独立した癌で動作しません。 さらに、時代の表現は薬剤を非効果的に回すtamoxifenの処置の下で調整されるようになるかもしれません。

スキーム13。 フェロシフェンはタモキシフェン誘導体であり、フェニル環の1つがフェロセニル基で置換されている（スキーム13）。 それはホルモン依存した癌細胞ラインのtamoxifen活発です。 驚くべきことに、それはホルモン非依存性癌細胞株に対しても活性である。フェロセニル基の代わりに109個の他の有機金属断片も試験されたが、後の試験では不活性であることが判明した。88,109,111これはferrocifenのための行為の二つの異なったモードを提案します。 独立して示されたERa受容体へのタモキシフェン様結合に加えて、109金属に批判的に依存する第二の経路が存在しなければならない。 エレガントな研究では、酸化還元活性化は、アクションの第二のモードとして提案されています。112活性代謝物ヒドロキシフェロシフェンは容易に酸化され、求核剤による求核攻撃のために活性化されるチノンメチド中間体を生成する。 電気化学的性質との相関における広範な構造活性関係研究は、この仮説を支持する。 メタロセンの酸化還元活性は、純粋に有機アナログのそれを超える追加の生物学的活性のための鍵であることは、特に注目に値する、と有機金属化学者のために非常に奨励されています。 この考え方は、活性酸素種（ROS）に関連する”酸化ストレス”の概念に関連しており、実際には以前に提案されており、最近では新たな人気を得ている。72

Co2(CO)6(アルキン)複合体は、癌細胞における抗増殖特性を有する分子の別のクラスを表す。 シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のよく知られた阻害剤の誘導体が特に活性であった。114-117多くの鎮痛薬および抗炎症薬は、COX阻害剤である。 このクラスは、一般的に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）として知られています。 炎症と癌との関連性が指摘されており、1988年に有機不可逆COX-2阻害剤が発表された。119今日最も活性な金属誘導体は、(2-プロピン-1-イル)アセチルサリチル酸のジコバルトヘキサカルボニル錯体である(Co-ASS,4;スキーム13)。 これは、薬物アセチルサリチル酸（アスピリン®）に由来する。120この化合物はCOXの強力な阻害剤である。 その抗増殖効果はシスプラチンのそれよりも大きく，Ｃｏ錯体は一般に金属を含まない誘導体よりも活性であった。 他の細胞標的も評価し、Ｃｏの細胞取り込みを原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって定量した。117,120フェロシフェンについては、追加の金属特有の作用様式が関与しているようである。 この文脈では、しかし、一見無関係な、Co2（CO）6（アルキン）から派生した反応性中間体は、計算上検討されている。121

最後に、抗腫瘍性を有する金属カルボニルのさらに別のクラスは、Schmalzと同僚によって最近発見されました。122彼らは、5（スキーム13）のようなヌクレオシドの鉄カルボニル誘導体を試験した。 この一連の化合物では、明確な構造–活性関係が現れる。最も活性な誘導体は、ＢＪＡＢ細胞株に対して低μ Ｍ範囲のＩＣ９ ０値を有する。 さらに，このクラスの化合物の選択された誘導体は，一般的な抗癌剤に対する耐性を獲得した患者からの白血病細胞に対して良好なｉｎｖｉｔｒｏ活性を示した。 細胞死のメカニズムについても検討した。 ＢＪＡＢ細胞は最終的にアポトーシスであったが，アポトーシスは規則的なシグナル伝達カスケードによって開始されなかった。122,123さらなる研究が進行中であり、124有機金属化合物が新しい作用機序を引き起こす可能性があることに注意することは確かに興味深い。