過剰な骨を形成させる希少遺伝性疾患に関する最近の二つの研究は、疾患がどのように進行するかの理解に大きく貢献し、有望な治療選択肢を同定した。 関節炎および筋骨格系および皮膚疾患（NIAMS）の国立研究所によって部分的に資金を供給された研究は、マウスで実施され、骨および鉱物研究のジャーナルに

Fibrodysplasia ossificans progressiva（FOP）は、筋肉、腱、靭帯などの軟部組織の骨格の外側に余分な骨が発達する異常なプロセスである異所性骨化（HO）につながる衰弱性疾患である。 この疾患は、軟骨および骨の形成を促進するI型骨形態形成タンパク質（BMP）受容体をコードするACVR1遺伝子の突然変異によって引き起こされる。 変異した遺伝子はBMP経路を異常に活性化し、フレアアップとも呼ばれるHOエピソードを引き起こす。 HOの損害は移動性の溶かされた接合箇所そして損失で結局起因する。 病気が進行するにつれて、呼吸や嚥下が困難になり、最終的には死に至ることがあります。余分な骨は自発的に形成することができますが、傷害または外傷によっても促進されます。

予防接種と同じくらい軽度のイベントは、病変を発症させる可能性があります。 病変を除去する手術は、より過剰な骨の形成および成長を引き起こすだけであるため、不可能である。 コルチコステロイドは時々hoの火炎信号を静めることを試みるのに使用されていますがこれらの薬剤はそれを防ぐことができません。 他の治療法は存在しません。

“FOPは非常に珍しいですが、壊滅的な病気です”と、ペンシルベニア大学のPerelman School Of MedicineのFopの専門家Frederick Kaplan、M.D.は述べています。 “FOPを持つ人々は、本質的に完全にそれらを固定する第二の骨格で終わります。”

最近の研究の一つでは、博士カプラン、ロバートPignolo、M.D.、博士、およびペンシルベニア大学の他の人が密接にHO病変からの細胞が深く酸素、または低酸素に欠けていたことを指摘し、FOP患者からの組織サンプルにおけるHOプロセスを観察しました。 この低酸素状態は、ACVR1タンパク質の過剰活性を増幅する。 実験室試験では、研究者らは、低酸素症に対する細胞の応答を制御するのに重要なHIF-1αと呼ばれる別のタンパク質を阻害することによって、彼らはわがままなACVR1タンパク質の応答を減衰させる可能性があることを観察した。

研究者らは、パセリに見られるアピゲニンと呼ばれる化合物であるHIF-1αを阻害することが知られているいくつかの薬剤、癌薬イマチニブ、PX—478とし 彼らは、FOPを持つように設計されたマウスにこれらの物質を投与したとき、彼らは化合物の3つすべてが外傷誘発HOを抑止し、関節固定化からマウスを保護することを発見しました。

“重要な酸素調節がHOにどのようにあるかを知ることは、特にHIF-1αを治療標的と考える場合、FOPおよび関連する状態のより効果的な治療法を開発す

第二の研究は、ペンシルベニア大学のアイリーン-ショア博士が率いる研究チームによって行われ、カプラン博士、岩本正弘博士、博士、マウリツィオ-パシフィキ博士が共にフィラデルフィア小児病院で行われた。 チームは、ヒトFOP ACVR1変異を運ぶために設計されたマウスでパロバロテンと呼ばれる治験薬をテストしました。 パロバロテンは以前に軟骨形成、HO形成に必要なステップを妨げることが示されていた。 マウスにパロバロテンを14日間給餌した後、彼らは、薬物が傷害後のHO形成を有意に阻害し、関節融合も防止することを見出した。

“傷害誘発性の骨形成を阻止できれば、既存の病変を外科的に安全に除去することができ、この病気で暮らす人々の生活の質を大幅に向上させるこ

さらに、研究者らが授乳中の雌マウスに薬剤を供給したとき、ACVR1変異を有する子孫は自発的なHO形成を経験する可能性は低かった。 若いマウスはまた、正常な手足の動きと正常な骨の成長の近くに保持しました。 薬物の効果がヒトに翻訳される場合、この知見は、FOPと診断されたヒトの乳児は、病変が発症する前に治療することができることを示唆している。

“パロバロテンが作用するメカニズムをよりよく理解する必要がありますが、これらの知見は、FOPを持つ人々のための効果的な治療戦略を確立する上で有望なステップであり、おそらく幼児期から始まっている”とKaplan博士は結論づけています。Clementia Pharmaceuticalsによって製造されたPalovaroteneは、現在、その安全性と有効性を判断するためにFOPを持つ人々でテストされています。

この作業は、NIHのNIAMS（R01-AR056837およびR01-AR041916）によってサポートされました。 その他の支持者は、国際線維性形成症Ossificans Progressiva協会、Fopの研究のためのセンターとペンシルベニア大学の医学のPerelman学校の関連障害、Fopの研究のためのイアンカリ基金、Fopの研究のためのホイットニーウェルドン基金、整形外科分子医学のアイザックとローズナッソー教授、Fopの研究のためのカリウェルドン研究教授、ブリンクマンファミリー、アシュリー Martucci FOPの研究基金、マクガイアFOPの研究基金、Fopの研究のためのアイザックとローズナッソー教授職が含まれています筋骨格系疾患のためのペンセンター、および米国 陸軍医学研究取得活動（W81XWH-07-1-0212）。

細胞低酸素症は、BMPシグナル伝達を増幅することによって異所性骨化を促進する。 Wang H,Lindborg C,Lounev V,Kim JH,McCarrick-Walmsley R,Xu M,Mangiavini L,Groppe JC,Shore EM,Schipani E,Kaplan FS,Pignolo RJ. 2016年3月30日に発売された。 ドイ:10.1002/jbmr.2848. 質問番号：27027798

パロバロテンは異所性骨化を阻害し、ヒトAcvr1R206Hfibrodysplasia Ossificans Progressiva（FOP）変異を有するマウスにおける四肢の可動性および成長を維持する。 Chakkalakal SA,Uchibe K,Convente MR,Zhang D,Economides AN,Kaplan FS,Pacifici M,岩本M,Shore EM. 2016年（平成20年）にJリーグ昇格を果たした。 ドイ:10.1002/jbmr.2820. 質問番号：26896819