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化学療法の血管外漏出の管理

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米国Pharm。 2009;34(9)(腫瘍学suppl):3-11. 要約：静脈内（IV）化学療法薬は、投与部位での血管外漏出損傷または組織壊死を引き起こす可能性がある。

血管外漏出の大部分は、適切かつ徹底的な注入投与によって防止することができるが、いくつかの解毒剤が認識され、さらなる組織損傷を防止するた

浸潤および血管外漏出は、IV注入療法の二つのよく知られた、明確な合併症である。 輸液看護協会と腫瘍看護協会によると、両方の合併症は、周囲の組織へのIV溶液の不注意な漏れを伴うが、溶液の種類は異なる。 浸潤は周囲のティッシュへのnonvesicantか刺激性の解決または薬物の不注意な管理です。1,2のNonvesicantsはまれに激しい反作用を作り出さないか、または浸潤するときティッシュを破壊する代理店です。 刺激剤は、通常、持続的な組織損傷を伴わずに、炎症反応の有無にかかわらず、注射部位または静脈に沿って痛みを誘発することができる。 しかし、刺激物が軟部組織潰瘍を引き起こすのは、大量の濃縮された薬物溶液を不注意に血管外漏出させて、持続的な組織損傷を伴わずに炎症反応を誘発した場合にのみである。3,4

Extravasationは薬物の管理の間に血管周囲およびsubcutaneousスペースにvesicant材料の不注意な点眼または漏出を示します。1,2血管外漏出は、局所刺激から皮膚、周囲の血管系、および支持構造の重度の組織壊死に至るまでの局所反応をもたらす。5-8化学療法剤は、局所組織損傷を引き起こす可能性に基づいて、ベシカント、刺激物、または非ベシカントとして分類することができる。 （いくつかのベシカントおよび刺激物は、表1.9に概説されている）IV薬の偶発的な血管外漏出は、末梢IV注入の約0.1％から6％および移植静脈アクセスポート注入の0.3％から4.7％で起こる。10-12

組織損傷の病態生理

組織損傷の程度は、化学療法剤のDNAへの結合能力に依存する。 DNA結合剤には、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、白金類似体、およびいくつかのアルキル化剤が含まれる。3,4DNA結合抗腫瘍剤は、細胞のアポトーシスにつながるフリーラジカルによって引き起こされる致命的なDNA架橋または鎖切断を伝播することによ13-17非DNA結合抗腫瘍剤（例えば、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤）は、有糸分裂を妨害する。 非DNA結合剤は、血管外漏出部位からより容易に除去され、DNA結合剤よりも組織損傷が少ない。17

血管外遊出の危険因子

血管外遊出のリスクは多因子性であり、主に変更可能である。 これらのリスクの多くは、デバイスの使用と配置のエラーに起因します。 血管外漏出リスクに影響を与えるIVデバイス要因には、針の材料（すなわち、金属）、カニューレのサイズ（大きなプラスチック対小さなプラスチック）、およびカテー 金属の針により挿入のより多くの損傷を引き起こすかもしれ、大きゲージの針は血の流れを妨げるかもしれないが容器の内で柔軟性がないinfusateの希薄18,19Cvcからの血管外漏出は、移植された静脈アクセスポート（IVAP）からの針の変位、機械的閉塞およびその後のCVC損傷、カテーテルの移動、またはフィブリンスリーブの形成および血栓症で発生する可能性がある。 IVAPの誤った配置は、新しい装置を有する患者、有意な術後腫脹を有する患者、および肥満患者または大きな胸の女性において発生する可能性が高い。20機械的閉塞は、血栓形成、薬物沈殿物、逆行性カテーテル変位、またはピンチオフ（すなわち、間欠的かつ位置的カテーテル閉塞;患者に腕の位置決めを動かさせることによって注入閉塞を緩和することができるかどうかを疑うべきである）に起因する可能性がある。2,21,22血管外漏出の回避は、IV部位の適切な維持および注入の正しい速度が実施されていることを確実にすることに大きく依存する。 これらの危険因子は、使用される抗腫瘍剤、患者、および薬物を投与する臨床医に関連している。

予防

患者の綿密なモニタリングと、ベシカント血管外漏出のリスクと管理についての患者と開業医の両方の教育は、予防の礎石であるよう 医師は正確な命令を書く責任を負いますが、看護師は、装置の熟練した適切な配置を確保し、化学療法注入の監視を視覚的に、患者のインタビューを通じて ベシカント投与中、部位は腫脹、発赤、および痛みを監視する必要があります。 ベシカントは、製造業者の推奨（例えば、適切な希釈、指定された投与時間）に従って投与されるべきである。 IVラインは化学療法の管理の前後に洗い流されるべきです。 薬剤師の役割は、化学療法剤の適切な検証、標識、および分配を確実にする政策を策定するのを助けることであろう。 これが実行できる1つの方法は看護婦が適切な予防措置を使用するようにvesicant antineoplasticsを分配するとき判別的な分類を使用することです。 薬剤師は、様々な化学療法剤の適切な使用および投与について、医療チームのすべてのメンバーに薬物情報および日常的なサービスを提供することによって、教育において不可欠な役割を果たすことができる。 安全な慣行が実施されることを確実にするためには、学際的な共同アプローチが取られなければならない。 患者における化学療法の投与には、スタッフの適切な訓練と患者の教育と政策の実施による行政支援が必要である。2,23

イベントの文書化

血管外漏出の各事件は、徹底的に文書化され、報告されなければならない。 ドキュメントは、何が起こったのかの正確なアカウントを提供する、関係する医療専門家を保護する、血管外漏出に関する情報を収集し、実際に赤字を強調するなど、いくつかの目的を提供しています。23有害な薬物反応および投薬ミスの適切なエンティティへの文書化および報告は、薬剤師が将来の出来事を防ぐのに役立つ別の方法です。 報告された有害薬物反応および投薬ミスから収集されたデータは、これらの事象が発生する手段を体系的に調べるための学習ツールとして使用するこ 局所的な手順とプロトコルは、血管外漏出のタイムリーな認識と管理、および深刻な組織損傷の予防に最も重要です。 イベントが発生した後、これらの患者の管理に関与する医療チームのすべてのメンバーを教育するためのタイムリーな学際的な試みを確実にするため さらなるイベントを防止する政策を開始するための追加の努力がなされるべきである。 ポリシーが整っている場合は、すぐに利用可能にし、現在の慣行を反映するように定期的に更新する必要があります。 European Oncology Nursing Society（EONS）2007の血管外漏出ガイドラインは、症例が発生した場合に情報を収集するために使用される可能性のある推奨データおよびテンプレートを提供23

血管外漏出の徴候および症状

ベシカント血管外漏出の徴候および症状には、腫脹、発赤、および/または不快感が含まれ、しばしば燃焼または刺 薬物投与の間の抵抗性、遅いまたは遅い注入、およびＩＶカニューレ、移植ポート、または他の中心静脈アクセスデバイスからの血液戻りの欠如または損失は、23水疱または壊死、およびおそらく潰瘍および深部組織損傷の発症により、変色および皮膚の硬化がさらに進行する可能性がある。 上皮損傷の全範囲が実現されるまでには数日かかることがある。

化学療法誘発性血管外漏出の治療

ベシカント血管外漏出の管理に利用される治療法には、化学療法の即時中止および血管外漏出部位の冷却 血管外漏出に関連する罹患率を低減するためには、臨床医が利用可能な治療法を十分に知らされ、さらなる患者の害を避けるために迅速に働くこ 非侵襲性血管外漏出の管理には、典型的には四肢の上昇および冷却が含まれ、通常は薬理学的療法の使用は含まれない。23

Vesicant Extravasationの初期管理

早期介入の容易さは、施設内でextravasationキットを利用可能にすることによって促進される可能性があります。 ほとんどのextravasationのキットは使い捨て可能なスポイトおよびcannulas、冷た熱いパック、ガーゼのパッド、付着力プラスター、生殖不能および保護手袋およびextravasationを扱う キットの内容のリストはキットの内に置かれ、更新済有効期限の薬剤の内容の規則的な証明は薬剤師によって規則的に維持されるべきです。2

vesicant extravasationが起これば、臨床医はすぐに注入を停止するべきです;但し、cannulaかnoncoring港の針は保たれ、10mLスポイトが付いているvesicantを吸い出す試みはなされるべきで Extravasation区域は印が付き、撮影されるべきです;それからcannulaか針は取除かれ、医者は知らせられるべきです。 患者は経験するかもしれない苦痛の管理を助けるように鎮痛薬の使用を要求するかもしれません。 最初の措置が取られたら、発生した有害な薬物反応および/または投薬過誤を徹底的に文書化することは非常に重要です。23

ベシカントの分散または希釈が示されているビンカアルカロイドについては、局所的な熱を20分間毎日4回、1日2回適用する。 アントラサイクリンを含む他のvesicant extravasationsのために、最初の処置はこれらの代理店の細胞通風管を限る20分の冷たい圧縮が付いているextravasated代理店を4回1から2日のために集中させ、中和することの方に連動になります。23

Pharmacologic処置

DMSO:DMSOはティッシュを突き通し、extravasated薬剤の吸収を促進するかもしれない皮の透磁率を高める共通の溶媒です。 局所的に適用されたとき、それはextravasated薬剤の取り外しのスピードをあげるかもしれない遊離基の清掃/酸化防止の特性を有する。 DMSO（Rimso-50）は水の50%（vol/vol）解決の米国で小売りの購入のためにだけ利用できます。 この解決策は、再発性間質性膀胱炎の治療のためにのみFDAが承認されています。24化学療法の血管外漏出の治療に対するDMSOの有効性は、いくつかの症例報告および小規模な臨床研究で最初に記載された。

ある症例では、10mgのダウノルビシン血管外漏出を42歳の男性に重炭酸ナトリウム、デキサメタゾン（4mg）、アイスパック、および1.5mLの局所DMSO70％で処理し、3-4時間ごとに10日間適用した。 この養生法は苦痛救助および潰瘍の防止を提供しました。25

OlverとSchwarzは、DMSOを使用した血管外出分解の三つのケースを報告しました。26ある症例では、DMSO99％を14日間毎日適用すると、ドキソルビシン血管外漏出を有する患者において潰瘍を伴わずに2日以内に痛みを完全に解消した。 患者はまた、重炭酸ナトリウム8.4％および適切な非薬理学的治療を受けた。 （非薬理学的オプションについては、表2を参照してください。）別のケースでは、ドキソルビシンの4-6mgを受けている49歳の男性は、5mLの8でドキソルビシンの血管外漏出のために処理されました。4%の重炭酸ナトリウム、アイスパックおよびDMSO99%は14日間毎日適用しました。 潰瘍は発生しませんでした;しかし、肘の拡張を制限する3×2.5cmのindurated領域が発生しました。26第三のケースでは、DMSO99％の局所適用（6時間ごとに1週間、その後別の週のために毎日二回）潰瘍を防止しました;しかし、残留色素沈着が残っていました。26

Berghammerらはまた、ドセタキセル血管外漏出の症例を報告した。血管外漏出物を通常の（0.9％）生理食塩水で希釈し、氷パックで処理した。 DMSOは3回45分ごとに適用され、経口コルチコステロイドおよびジクロフェナクは、血管外漏出の日に与えられた。 すべての症状は24時間以内に解決したが、遅延症状（茶色の変色、皮膚過形成）は5日目に現れ、その後増加した。 整形外科的介入は必要なかった。 低体温および等張生理食塩水と組み合わせたＤＭＳＯは遅延症状の予防には有効ではなかったが，炎症および組織壊死を制限した。

Ludwigらは、アントラサイクリンまたはマイトマイシンCの血管外漏出後48時間以内にDMSO90％およびα-トコフェロール10％混合物を8人の患者に使用すると、皮膚潰瘍または機能的または神経血管障害が生じなかったことを報告した。28残念ながら、アルファトコフェロールは容易に利用できる薬効がある代理店ではないし、使用を認可するためにそれ以上の無作為化された試験は行なわれるべきです。

アントラサイクリン血管外漏出を有する20人の患者を対象とした前向き研究では、DMSO99％を2回、毎日6回、2週間投与した。29DMSO治療後に潰瘍は記載されなかったが、初期の腫脹（85％）、紅斑（75％）、および疼痛（60％）は明らかであった。 3ヶ月のフォローアップ期間16人の患者の後、6(38%)患者は明らかな症状がなかったし、10(63%)色素沈着indurationsを持っていた。 Bertelliはまたアントラサイクリンのextravasationsに対するDMSOの効果を評価する前向き研究を行なった。30ドキソルビシンが11例、エピルビシンが46例を占めた。 患者はDMSOで99％を8時間ごとに7日間治療した。 患者（40/57）の七十パーセントは、1週間以内に血管外漏出の完全な解像度を持っていた、一人の患者は、残留軟部組織硬結を持っていた、と一人の患者は、残

これらの症例報告および小規模な研究では、血管外漏出は臨床的に診断され、生検では診断されなかった。 DMSOはextravasated anthracyclines、マイトマイシンCおよびアクチノマイシンD.の処置のための選択であるかもしれませんDMSOの薄い層がextravasated区域に加えられ、乾燥することを 非閉鎖的なドレッシングは10から25分以内に適用されるべきです。 これらの手順は、8時間ごとに7日間繰り返す必要があります。DMSOは治療の選択肢として実際に使用されてきたが、前向き試験の欠如はその使用を制限する可能性がある。 EONS2007のextravasationの指針はそれ以上の調査が行なわれることを推薦します;但し、DMSO50%から99%は臨床医の裁量で使用のために考慮されるかもしれません。23DMSO前向き研究のいずれも、皮膚がDMSOを完全に吸収することを可能にするために包帯を使用しなかったことに注意することが重要である。

ヒアルロニダーゼ: ヒアルロニダーゼは上皮細胞の根底にある細胞外マトリックスを分解することができると考えられている。 マトリックスは多量の水分子に握り、故障に、細胞外の環境に液体を解放ことはできます。 血管外漏出の場合、それは、部位への流体の増加を可能にし、したがって、接触部位における皮膚の実際の濃度を希釈する。31,32ヒアルロニダーゼは、ビンカアルカロイドおよびタキサン血管外漏出の治療に使用されている。150から1,500単位まで及ぶヒアルロニダーゼの33の線量は正常な塩の1つのmLでsubcutaneouslyまたはintradermally extravasationの1時間以内に薄くなりました使用されました。

ビンブラスチン（n=1）、ビンクリスチン（n=1）およびビノレルビン（n=4）血管外漏出を有する6人の患者を対象とした小規模な臨床試験では、250単位のヒアルロニダーゼを留置カテーテルに注射するか、傷害の場合には皮下（6回の注射）に注射した。 ステロイドやコールドパックは適用されませんでした。 すべての患者においてヒアルロニダーゼによる治療の数日以内に痛みが解消された。 ある患者は、ビンクリスチンの血管外漏出の3ヶ月後に軽度の痛みを伴う硬結を訴えた。30これらの報告は有望な情報を明らかにする;但し、vincaのアルカロイドのextravasationsの処置のためのhyaluronidaseの使用のための証拠の全面的な欠乏がまだある。 より多くの前向き試験を実施する必要があります。 EONS2007の血管外漏出ガイドラインでは、さらなる研究を実施することが推奨されているが、ヒアルロニダーゼは臨床医の裁量で推奨用量での選択肢と考えられている可能性がある。23

チオ硫酸ナトリウム: チオ硫酸ナトリウムはsubcutaneousティッシュのアルキル化に基質の提供によってアルキル化およびティッシュの破壊を防ぎます。 チオ硫酸ナトリウムは、動物実験やメクロレタミン（窒素マスタード）の血管外漏出の治療に有効であることが実証されている。33,34提案された用量は、2mLの0.17M（4mLの10％チオ硫酸ナトリウムおよび6mLの注射用滅菌水の溶液）である。 証拠がないため、EONS2007の血管外漏出ガイドラインでは、これを解毒剤として推奨していません。22

デキサゾキサン: Dexrazoxane（Totect）はアントラサイクリン誘発のextravasationsの処置のためのFDAによって最近承認されました。 Dexrazoxaneに行為の二重メカニズムがあります:1）それは酸化損傷を引き起こす鉄アントラサイクリンの複合体および鉄仲介されたヒドロキシル基の形成を防ぐ鉄のキレート剤として機能します;そして2）それはtopoisomerase IIを安定させ、アントラサイクリンの化学療法にそれを得られなくさせます。 Dexrazoxaneはアントラサイクリンによってもはや影響されないし、ティッシュの健康な細胞への損傷を防ぐように酵素を妨げます。35

デキサゾキサンの有効性は、ヨーロッパで実施された二つの臨床試験で実証されました。36両の試験は、2001年から2005年にかけて実施された前向き、オープンラベル、シングルアーム、多施設臨床試験であり、合計80人の患者が登録されていた。 最初の研究では、デンマークの17の癌部位から患者を登録し、第二の研究では、デンマーク、ドイツ、イタリア、オランダの34の癌部位から患者を登録しました。 アントラサイクリン血管外漏出と診断され、デキサゾキサンの6時間以内に採取した生検組織の蛍光顕微鏡を介して確認された。 32人の評価可能な患者のサンプルサイズは、手術の発生率の70％以上の減少を示すために必要とされた（片側二項検定、a=。025,ß=.20). 主要な終点は外科的切除および壊死の速度であった。 80人の患者のうち54人（研究1：n=18、研究2：n=36）が評価可能であり（n=13陰性生検、n=4生検は行われなかった、n=8プロトコル違反）、平均年齢は56歳（範囲、34-81歳）であった。 評価された患者の六十から九パーセント（n=37）は女性であった。 DEXRAZOXANEは1から2時間にわたるIV注入として与えられました; 6時間以内に1,000mg/m2;24時間後に1,000mg/m2;および48時間の血管外漏出後に500mg/m2。36

患者は、7日目、14日目、21日目、および28日目に有効性と安全性について評価され、90.36日目に有効性について最も一般的な癌診断は乳癌（50％）であり、次いでリンパ腫（39％）および他のタイプの癌（9％）であった。 患者はドキソルビシン（n=23）またはエピルビシン（n=31）の血管外漏出を経験した。 平均血管外漏出面積は、研究1では23.6cm2、研究2では39cm2であった。 イレブン患者は75cm2を超える血管外漏出の領域を持っていた。 研究1では手術の発生率はなく、研究2では1件（2.8％、95％CI0.1％〜14.5％）が認められた。 血管外漏出による組織壊死を発症した患者は、253cm2を測定するドキソルビシン血管外漏出の非常に大きな領域を有していた。 血管外漏出後の数日で症状が増加し、患者の血管外漏出の9日後に組織壊死が起こり始め、壊死は外科的に切除された。 研究1では、生検による壊死の1（5.6％）の事件があった、6（33。3%)予定された癌治療の延期または中止の事件、および血管外漏出による9(50%)入院。 研究2では、血管外漏出による壊死事件が1件(2.8%)、生検による壊死事件が3件(8.3%)、血管外漏出によるがん治療予定の延期または中止事件が10件(27.8%)、血管外漏出による入院事件が13件(36.1%)であった。 3ヶ月のフォローアップでは、88.9％（n=16）は、研究1と63.9％（n=23）研究2で否定的な後遺症を持っていませんでした。 80人の患者のフィフティーンは、感覚障害（n=9）、皮膚萎縮（n=5）、痛み（n=10）、外観不良（n=1）、および制限（n=3）を経験した。 ほとんどの患者（71％）は、スケジュール通りにさらなる化学療法治療を受けることができました。

最も一般的な副作用には、白血球数の減少（72.5％）、ヘモグロビンの減少（42.5％）、血小板数の減少（26％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加（36.8％）、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加（23.9％）、注射部位反応（27.5％）、悪心（18.8％）が含まれていた。臨床試験からの36の結果はdexrazoxaneが激しいanthracyclineのextravasationsの処置および遅らせられた徴候の防止のための有効な代理店であることを明らかにしました。

EONS2007ガイドラインを含むこれらの治療勧告の概要を表2に示す。

薬剤師の役割

薬剤師は、すべての化学療法誘発性血管外漏出の評価と管理に密接に関与すべきである。 彼らは以下を含むいくつかの方法で不可欠な役割を果たすことができます: 1)方針および議定書の開発;2)患者、家族、および学際的な教育;3)処置に続くextravasationsおよび他の不利な薬剤の反作用の文書化そして報告;および4)処置の適切な投薬、管理、および有効性の監視。

結論

小児患者は興奮と線の引っ張りのリスクが高かったので、すべての研究は成人を関与させた。 現在までに、dexrazoxaneはextravasationの場合を診断するのに客観的で、信頼できるテストを使用した大きく、多施設の前向き試験で調査された唯一のextravasationの代理店である;これはdexrazoxaneの実用性の強い証拠を提供する。 実際には一般的な用途にもかかわらず、DMSOやヒアルロニダーゼなどの他の薬理学的治療法は広範囲に研究されていないため、エビデンスに基づく勧告は欠けている。 血管外漏出の管理は、医療チームのすべてのメンバーと協力して臨床医の裁量で実施されるべきである。

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