18.2虚血再灌流

虚血再灌流傷害(Iri)は、固形臓器移植の避けられない副作用であるが、IRIがどの程度発生するかが移植の臨床転帰に影響を与える重要な要因である。 移植の約三分の一は、IRIによって有意に影響され、ドナーの循環停止後にドナー臓器が単離されると、これは半分に増加する。7,8腎臓移植患者の二十パーセントは、移植の週以内に透析を必要とする、遅延移植機能（DGF）につながる、IRIの直接の結果として急性腎損傷に苦しみます。 他は遅い接木機能(SGF)に苦しみ、DGFは慢性の同種移植片の機能障害の可能性を高めるが、これらの複雑化の両方は接木の損失および激しい拒絶の可能性9

IRIは、組織への血液供給が中断され、その後臓器が低酸素状態に曝されたときに発生する。 これにより提供のティッシュ内のmitochondrial損傷、ATPの枯渇、壊死および管の損傷を引き起こします。 再灌流はそれから提供者のティッシュへのそれ以上の損傷を引き起こす自由な酸素基の解放を誘発しまた接木にリンパ球を運びます。10,11この虚血性損傷は、パターン認識受容体（PRRs）を介して補体系と自然免疫細胞の両方を活性化し、危険関連分子パターン（DAMPs）の産生を開始します。 この文脈におけるDAMPsは、典型的には、細胞の損傷および死に関連している。 それらには、壊死細胞、細胞破片、熱ショックタンパク質、組織因子（TF）、および高移動度グループプロテインボックス1（HMGB1）が含まれる。 移植片生存におけるDAMPsの重要性は、移植片生存の臨床転帰がTF発現に直接相関することが示されている膵島移植において明らかである。12,13DAMPsは、toll like receptor(TLRs)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン(NOD)およびNOD様受容体、C型レクチン受容体、高度糖化最終産物受容体(RAGE)、レチノイン酸誘導性遺伝子1受容体などの自然免疫細胞上のPRRsを活性化する。 これらの受容体を介したシグナル伝達は、炎症反応を増幅するインフラマソームおよび補体系を活性化する。 炎症性サイトカイン、前凝固剤、および化学誘引剤が産生され、続いて自然免疫細胞の動員、および最終的には適応免疫細胞の動員を引き起こす。1,14

補体系は組織損傷時に活性化され、IRIにおいて重要な役割を果たす。 C3aおよびC5Aは、炎症応答の重要な開始剤および調節剤であり、管状上皮細胞（TECs）およびマクロファージによって炎症前サイトカインの産生を誘導し、腎IR さらに、補体は、上皮細胞の損傷、白血球浸潤、およびインターロイキン（IL）-17産生自然免疫細胞の走化性を媒介する。Ｃ５Ｂ〜Ｃ９によって形成された膜攻撃複合体（ＭＡＣ）もまた、腎ＩＲＩに寄与することが示されている。 MACは細胞膜に孔を形成し、細胞活性化を引き起こし、炎症誘発性サイトカイン、接着分子、TFの発現を誘導し、さらに急性炎症および腎IRIに寄与する。7,16

インフラマソーム活性化、補体、および走化性因子は、好中球およびγ δ T細胞を虚血組織に導く。 好中球およびγ δ Ｔ細胞は、ＩＲＩの後に移植片に浸潤する最初の細胞集団の１つである。 これらの細胞は、天然キラー T（nkt）細胞の活性化、白血球動員、炎症性サイトカイン産生、ケモカイン産生、強化された組織損傷および同種移植片拒絶の結果、IL-1717-19活性化されたNK細胞はその後、虚血性損傷の領域に移動し、さらに虚血性腎臓における組織損傷に寄与する。 これは、TECsのNK細胞媒介死と関連していると考えられている。虚血性腎臓における間質由来因子-1（SDF-1）のレベルの上昇は、IRIの初期段階で蓄積するマクロファージの浸潤を誘導する。低酸素症、グルコース欠乏、およびＨＭＧＢ−１を介したＴＬＲ４刺激は、マクロファージを活性化し、ＩＬ−６、ＩＬ−２ ３、ＩＬ−１ ７、およびＴＮＦ−αの産生を刺激する。22-24初期のIRIにおける組織損傷および炎症応答に対するマクロファージの有意な寄与にもかかわらず、マクロファージは後期段階で修復的役割を果た 抗炎症性マクロファージは、増殖因子および抗炎症性サイトカインを介してIRIにおけるproreparative効果を仲介する。25,26

中等度および重度のIRIに続いて、走化性を介した活性化されたエフェクター記憶CD4+およびCD8+tリンパ球の浸潤が観察される。 これらの活性化Ｔ細胞は、炎症性サイトカインおよびｆａｓ／ＦＡＳリガンド（Ｆａｓｌ）相互作用によって媒介される組織損傷に寄与する。T細胞におけるNF-κ bの8,14,27,28阻害は、マウスIRI腎臓モデルにおけるCD4+T細胞浸潤および白血球蓄積の減少につながった。 Ｔ細胞におけるＮＦ−κ Ｂ阻害はまた、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αのレベルの低下をもたらし、生存率を改善した。全身性ＮＦ−κ Ｂ阻害もＩＲＩを減弱させることが示されているが、Ｔ細胞特異的ＮＦ−κ Ｂ阻害ほど成功していなかった。 これは、ＮＦ−κ ＢがＩＲＩにおいて保護的役割も果たし得ることを実証する研究と一致し、ＮＦ−κ Ｂ阻害によるＴ細胞活性化の障害がＩＲＩの減衰に関与しているこ30,31

調節性T細胞はIRIにおいて保護効果を有することが広く認められている。これらの研究の多くは、Ｔｒｅｇを枯渇させることはＩＲＩを悪化させる一方で、損傷組織へのｔｒｅｇの養子移入または募集はＩＲＩを改善することを示している。 Ｔｒｅｇの保護効果には、先天性免疫細胞のＩＲＩ領域への遊走の障害および炎症性サイトカイン産生の抑制が含まれる。 これらの効果は、Ｔｒｅｇ由来のＩＬ−１ ０およびＰＤＬ分子によって媒介される。32,37