2019年12月、中国湖北省武漢で原因不明の重篤な肺炎症例のクラスターが報告されました。 最初のクラスターは武漢の魚介類卸売市場に疫学的に関連していましたが、最初の41例の多くは後に市場への暴露が知られていないと報告されました（1）。 重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）を引き起こすウイルスの同じファミリーに属する新型コロナウイルスと、風邪に関連する4つのヒトコロナウイルスが、続いて4例の下気道サンプルから2020年1月7日に単離された（2）。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染は、無症候性であるか、または軽度から重度の症候性疾患を引き起こす可能性があります（coronavirus disease2019）（3）。 2020年1月30日、世界保健機関は、SARS-CoV-2の流行が国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態であると宣言し、2020年2月28日現在、世界中で80,000件以上の確認された症例が報告されている(4,5)。 2020年1月31日、米国疾病管理予防センターは、中国湖北省から帰国したすべての市民が、最大14日間強制検疫の対象となると発表しました（6）。

COVID-19の潜伏期間についての現在の理解は限られています。

武漢以外の中国の州で確認された88例に基づく初期の分析では、武漢との間の既知の旅行に関するデータを使用して暴露間隔を推定し、平均潜伏期間は6.4日（95％CI、5.6〜7.7日）、範囲は2.1〜11.1日（7）であることが示された。 武漢以外で確認された158例に基づく別の分析では、潜伏期間の中央値は5.0日（CI、4.4〜5.6日）、範囲は2〜14日（8）と推定された。 これらの推定値は、一般的に中国で確認された10例（平均潜伏期間、5）からの推定値と一致しています。2日）および症状の発症が武漢で想定された曝露の3-6日後に発生したCOVID-19の家族性クラスターの臨床報告から（1）。 ＳＡＲＳ−Ｃｏｖ−２の潜伏期間のこれらの推定値は、ＳＡＲＳ（平均、５日；範囲、２〜１ ４日）、ＭＥＲＳ（平均、５〜７日；範囲、２〜１ ４日）、および非ＳＡＲＳヒトコロナウイルス（平均、３日；範囲、２〜５日）を含む、他の

潜伏期間は、アクティブな監視、監視、制御、およびモデリングを含む感染症のためのいくつかの重要な公衆衛生活動を通知することができます。 積極的な監視では、潜在的に暴露された人が毎日自分の健康状態を報告するために地元の保健当局に連絡する必要があります。 保健部門が限られたリソースを効果的に使用するためには、sars-CoV-2感染の欠落のリスクを制限するために必要なアクティブな監視の長さを理解する この記事では、COVID-19の潜伏期間と、さまざまなアクティブモニタリングシナリオの下で見逃された症候性感染の数の推定値を提供します。

方法

データ収集

湖北省以外の州、地域、国を含む、コミュニティの感染が知られていない地域で確認されたCOVID-19症例のニュース 英語と中国語の両方でレポートを検索し、COVID-19の潜伏期間を推定するために必要なデータを抽象化しました。 二人の著者は、それぞれの症例報告の全文を独立してレビューした。 矛盾は議論とコンセンサスによって解決された。

各症例について、SARS-CoV-2への曝露の可能性のある時間、任意の症状の発症、発熱の発症、および症例の検出を記録した。 それ以外の場合は、各イベントの可能な間隔に対して保守的な上限と下限を定義しました。 ほとんどの場合、Sars-CoV-2曝露の可能性のある間隔は、武漢への可能な限り早い到着と武漢からの可能な限り最新の出発の間の時間として定義された。 武漢への旅行歴がなく、感染者への曝露が想定されている症例については、sars-CoV-2曝露の可能性のある間隔は、感染者が症候性であるまでの時間を含む、感染者への曝露の可能な最大間隔として定義された。 我々は、伝送の順序が不明であったときに、既知のクラスター（例えば、一緒に旅行する家族）内で継続的な暴露の可能性を可能にした。 曝露は常に症状の発症に先行すると仮定した。 利用可能な症例報告から最新の曝露時間を決定できなかった場合、曝露間隔の上限を症状発症の可能性のある最新の時間と定義した。 可能な限り早い曝露時間が決定できなかった場合、我々はそれを2019年12月1日、最初の既知の症例（1）の症状発症日と定義し、この普遍的な下限の選択のた 症状発症の可能な最も早い時期を決定できなかった場合、我々はそれが可能な曝露の最も早い時期であると仮定した。 症状発症の可能性のある最新の時間を決定できなかった場合，それは可能な症例検出の最新の時間であると仮定した。 年齢、性別、居住国、および可能な暴露経路に関するデータも収集された。

統計分析

Sars-CoV-2への曝露間隔および症状発症に関する情報があれば、分析に症例が含まれていました。 我々は、前述のパラメトリック加速故障時間モデル（13）を使用してインキュベーション時間を推定した。 私たちの一次分析のために、我々は、インキュベーション時間は、他の急性呼吸器ウイルス感染（に見られるように、対数正規分布に従うことを仮定した12）。 このモデルは、すべての観察に適合し、患者が発熱した場合のみに適合し、サブセット分析で中国本土内外で検出されたもののみに適合しました。 最後に、一般的に使用される他の3つの潜伏期間分布（gamma、Weibull、およびErlang）も適合させます。 我々は、各モデルのブートストラップCIsと一緒に中央インキュベーション時間と重要な分位数（2.5番目、25番目、75番目、および97.5番目の百分位数）を推定しました。

潜伏期間のこれらの推定値を使用して、我々はReichら（14）によって詳細な方法を適応させ、アクティブなモニタリングプログラムで検出されていない症候性症例の予想数を定量化した。 我々は、アクティブなモニタリングプログラム（1-28日）と症候性感染のための個々のリスク（低リスク：感染の1-in-10 000チャンス;中リスク：1-in-1000チャンス;高リスク：1-in-100チャンス;感染：1-in-1チャンス）の様々な期間を説明した。 対数正規モデルからのパラメータ推定値の各ブートストラップセットについて，与えられたリスクレベルに対する与えられた長さのアクティブモニタリングプログラムの後に発症する症候性感染の確率を計算した。 このモデルは保守的に人が活動的な監視プログラムの直前にSARS-CoV-2に露出され、活動的な監視の下で成長する徴候のケースの完全な確認を仮定する 我々は、各アクティブなモニタリングシナリオのための検出されない症候性症例の予想数の平均と99パーセンタイルを報告します。

すべての推定値は症状を発症した人に基づいており、この研究ではSARS-CoV-2による無症候性感染についての推論は行われていません。

すべての推定値は症状を発症した人に基づいています。 解析は、R統計プログラミング言語バージョン3.6.2(R Foundation For Statistical Computing)のcoarseDataToolsおよびactivemonitrパッケージを使用して行われました。 すべてのコードとデータはhttps://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubationhttps://zenodo.org/record/3692048）（15）で利用可能です。

資金源の役割

この原稿の調査結果と結論は著者のものであり、必ずしも米国疾病管理予防センター、国立アレルギー感染症研究所、国立一般医 資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、原稿の準備、または出版のために原稿を提出する決定には何の役割もありませんでした。

結果

2020年2月24日までに湖北省外で検出されたSARS-CoV-2感染が確認された181例のデータを収集しました（表1）。 これらのうち、69（38％）は女性であり、108（60％）は男性であり、4（2％）は性別不明であった。 中央値年齢は44.5歳（四分位範囲、34.0歳から55.5歳）であった。 症例は、中国本土以外の24の国と地域（n=108）と中国本土内の25の省（n=73）から収集されました。 ほとんどのケース（n=161）は、武漢への旅行または居住の既知の最近の歴史を持っていました; 他の人は、湖北からの旅行者や既知の感染症の人との接触の証拠を持っていました。 コミュニティで症状を発症した人のうち、症状の発症から入院までの期間の中央値は1.2日（範囲、0.2から29.9日）であった（図1）。

表1に示すように、

この分析に含まれる確認されたCOVID-19患者の特徴（n=181）*

影付きの領域は、露出、症状の発症、および症例の検出のための可能なすべての時間間隔を表し、点はこれらの間隔の中点を表します。 SARS-CoV-2=重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。対数正常モデルをすべての症例に当てはめると、COVID-19の潜伏期間の中央値は5.1日（CI、4.5〜5.8日）と推定された（図2）。 私たちは2未満と推定しました。感染者の5%は暴露後2.2日以内（CI、1.8～2.9日）に症状を示し、感染者の97.5%では11.5日以内（CI、8.2～15.6日）に症状の発症が起こる。 分散パラメータの推定値は1.52（CI、1.32から1.72）であり、推定平均潜伏期間は5.5日であった。

他のより一般的な病原体によって引き起こされている可能性が咳や喉の痛みの症状からの可能なバイアスを制御するために、我々は、熱発症の既知の時間（n=99）を有する症例のサブセットについて、暴露から発熱の発症までの時間をインキュベーション時間として使用して、同じ分析を行った。 発熱発症までの潜伏期間の中央値は5.7日（CI、4.9-6.8日）であり、2.5％の人が2.6日（CI、2.1-3.7日）以内に発熱し、97.5％が12.5日（CI、8.2-17.7日）以内に発熱した。

ローカル送信の発生についての仮定は、したがって、可能な露出の期間は、中国本土内ではあまりしっかりとすることができるので、我々はまた、中国本土 これらの症例の潜伏期間の中央値は5.5日（CI、4.4〜7.0日）であり、95％の範囲は2.1日（CI、1.5〜3.2）〜14.7日（CI、7.4〜22.6）であった。 あるいは、中国本土を離れた人は、潜伏期間が長い人、中国内で症状が発症する前に国際的に旅行することができた人、または中国を離れるまで症状の報告を遅らせることを選択した人のサブセットを表すことができる。 中国本土で検出された症例（n=73）に基づいて、潜伏期間の中央値は4.8日（CI、4.2〜5.6日）であり、95％の範囲は2.5日（CI、1.9〜3.5）〜9.2日（CI、6.4〜12.5）である。 これらの感度分析の完全な結果は、付録表1に示されています。

付録表1. 選択された感度分析からのSARS-CoV-2インキュベーション期間のパーセンタイル*

インキュベーション期間の他の一般的に使用さ これらの代替パラメータ化のインキュベーション期間の推定値は、対数正規モデル（付録表2）からのものと同様であった。

付録表2. Sars-CoV-2の潜伏期間の様々なパラメトリック分布のパラメータ推定値181確認されたケースを使用して*

潜伏期間のこれらの推定値を考えると、我々は 我々は、曝露後に症候性感染症を発症する可能性が100分の1である場合、人を高リスクであると分類した。 7日間続くアクティブモニタリングプログラムの場合、監視されている10,000人の高リスク人ごとに見逃された症候性感染の予想数は21.2（99パーセンタイル、36.5）である（表2および図3）。 14日後、それ以上の徴候の伝染が危険度が高い人の間で検出されないことは非常にまずないです（平均、10 000人ごとの1.0の検出されない伝染）。 しかし、症候性であることのための”高”、”中”、または”低”リスクであるとして、人の分類に実質的な不確実性が残っており、この方法は、無症候性感染の役割を考慮していません。 私たちは、最大100日までのアクティブなモニタリング期間とさまざまな人口リスクレベル（16）にわたって、covid-19症例の欠落の割合を推定するアプリケーシ

表2に示すように、

アクティブモニタリング中に検出されない症候性SARS-CoV-2感染の予想数*

ディスカッション

我々は、2019年に中国湖北省武漢で出現した新規コロナウイルス病（COVID-19）の潜伏期間の推定値を提示 我々は、COVID-19の潜伏期間の中央値を5.1日と推定し、症状を有するほぼすべての感染者が感染の12日以内にそうすることを期待している。 我々は、米国疾病管理予防センターが推奨するアクティブモニタリングの現在の期間（14日間）は、証拠（6）によって十分に支持されていることを見出した。 症状のある疾患は、しばしば病原体の伝達性と関連している。 しかし、軽度の症候性および無症候性の人（17、18）によるSARS-CoV-2伝達の最近の証拠を考えると、我々は感染性（潜伏期間）の発症までの曝露からの時間は、伝達のダイナミックスのための重要な意味で、ここで推定された潜伏期間よりも短くなる可能性があることに注意してください。

我々の結果は、インキュベーション期間（1、7-9）の他の推定値と広く一致しています。 我々の分析は、181の確認されたCOVID-19症例に基づいており、症状発症の可能性のある窓と武漢外の伝達クラスターを介した継続的な曝露の可能性について、よ なお、3つの4つの以前の分析で使用されているように、一定の症状発症時間を使用すると、可能な最大潜伏期間を減少させるか（症状発症の可能な最 従って、徴候の手始めの窓を使用してより正確に可能な潜伏期間の完全な配分を説明する。

私たちの結果は、検疫の長さまたは潜在的にSARS-CoV-2にさらされた人の積極的な監視のための現在の提案をサポートしていますが、極端な場合には、より長い監視期間が正当化される可能性があります。 感染して症状を発症する人のうち、10000人中101人（99パーセンタイル、482人）が14日間のモニタリング期間の終了後にそうすると予想されています（表2と図3）。 症状のある症例を特定できない可能性や認識されているコストに対して、アクティブモニタリングまたは検疫を延長するコストを比較することは不可欠ですが、アクティブモニタリングの期間を延長することが賢明である可能性のある高リスクシナリオ（例えば、個人用保護具を着用していない間にCOVID-19患者を世話した医療従事者）が存在する可能性があります。

この分析にはいくつかの重要な制限があります。 我々のデータには、曝露および症状発症の間隔に関連する不確実性を伴う初期の症例報告が含まれる。 正確な時間が知られていない可能性のある暴露と症状の発症の保守的な境界を使用しましたが、考慮していないこれらのデータにはさらに不正確 私たちは、監視および監視システムが強化されるにつれて、検出された軽度の症例の割合が増加していることに注意していますが、入院者および重篤な症状を示す可能性のあるCOVID-19の報告され、確認された症例を排他的に検討しました。 これらの厳しいケースのための潜伏期間はより少なく厳しいか無症状の伝染のそれと異なるかもしれ、普通asymptomatic伝染とのそれらのための適当な手段ではこのモデルでは、2019年12月1日から2020年1月30日までの武漢でのSARS-CoV-2感染の一定のリスクを、最初の既知の症例の症状発症日および武漢内での最後の既知の可能性のある曝露に基づいて想定しています。 これは、発生が魚介類市場に関連する可能性の高い一般的な発生源からヒトからヒトへの感染に移行していることを考えると、感染リスクの簡素化 さらに、38個のSARS-CoV-2ゲノムの系統解析により、ウイルスは2019年12月以前に循環していた可能性が示唆されています(19)。 その仮定に対する推定値の感度をテストするために、暴露の下限が不明なケースを1December2018に設定した分析を実行しました。 この仮定を変更すると、インキュベーション期間の中央値（全体的な推定値よりも0.2日長い）と97.5番目の分位数（0.1日長い）の推定値にはほとんど影響 我々のようなデータセットでは、多くの場合、明確に定義された最小および最大の潜伏期間を持つ適切な観測がある場合、普遍的な下限を拡張することは、全体的な推定値にはほとんど影響しません。

この研究は、SARSと同様に、COVID-19の潜伏期間の中央値が約5日間であることを示す追加の証拠を提供する。

この研究は、COVID-19の潜伏期間の中央 感染は、モニタリングの開始時に発生すると仮定すると、我々の推定値は、すべての10 000例のうち101は、アクティブな監視または検疫の14日後に症状を発 この割合が許容可能であるかどうかは、監視されている人口における感染の予想リスクに依存し、行方不明症例のコストについての判断を考慮する（14）。 これらの判断をここで提示された推定値と組み合わせることで、公衆衛生当局が合理的で証拠に基づくCOVID-19管理方針を設定するのに役立ちます。

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