人口統計と家族歴

リー症候群の合計130人の患者がこの研究に登録され、そのうち11人の兄弟ペアが研究に登録されました。 わずかな男性優位があった（男性78人、女性52人）。 患者の大多数はヨーロッパ人（73.1％）であり、次いで北アフリカ人（9.2％）、トルコ人（3.8％）、クルド人（2.3％）およびその他の民族（11.6％）であった。

親のconsanguinityは31家族からの24人の患者に存在していた。 これらは、ヨーロッパ人（n=7）、北アフリカ人（n=7）、トルコ人（n=4）、クルド人（n=2）、パキスタン人（n=2）、レバノン人（n=1）、イラク人（n=1）であった。 Ｌｅｉｇｈ症候群の基準を満たさないミトコンドリア障害の存在は，ｌｅｉｇｈ症候群の患者の兄弟において報告された。 新生児脳症と小児心筋症の二つが早期に死亡し，剖検は行われなかった。 三つ目は，ｌｅｉｇｈ症候群の兄弟に類似した臨床的特徴と経過を有する兄弟を指すが，我々の包含基準（ｉ ｉ）に記載されている神経画像所見はない。

異常な神経学的所見は、PDHc欠損を有する二つとMT-ATP6の病原性変異を有する一つ-彼らの子供と同じ変異を運んリー症候群の子供に三母親で報告され これらの母親の一つは、多発性神経障害と運動失調に苦しんでいた、一つの母親は意図的な振戦、下肢の反射亢進、pes cavusとかかとの歩行困難を持っていた、第三の母親は、意図的な振戦と安静時の振戦の両方を持っていた。

周産期の歴史

19人の患者（14.6％）が早産で生まれました。 ほとんどの妊娠は順調であった（77.7％）;複雑な妊娠の最も一般的な原因は子癇前症と乏水症であった。 13人の患者（10.0％）は、妊娠期間のために小さく生まれたが、二人の患者は子宮内成長制限を提示した。 小頭症は、六つの患者（4.6％）で出生時に明らかであった。 1、5、10分のApgarスコアの中央値は9-9-10であった（Q25：7-9-9;Q75：9-10-10）。 挿管/換気（n=4）、マスクによる酸素（n=2）および鼻CPAP（n=2）：九人の患者（6.9％）は、出生時に呼吸困難を有していた、そのうちの八は、以下の介入を必要とした。 30人の患者（23.1％）は、呼吸困難とは別に、hypotonia/floppiness（n=7）であった出生時の病理学的徴候を持っていたことが報告された;心臓合併症（n=5）;乳酸アシドーシス（n=4）;摂食/吸引困難（n=3）; 不成熟（n=2）;低血糖（n=2）;高ビリルビン血症（n=2）;高アンモニア血症（n=2）;てんかん発作（n=1）;高緊張（n=1）;拘縮（n=1）、異形性特徴（n=1）および低ナトリウム血症を伴う血漿乳酸の増加（n=1）。

疾患発症と診断検査時の年齢

疾患発症年齢の中央値は7ヶ月であり、80.8％が2歳で提示されていた（図1）。 発症年齢に関して性別間の差は観察されなかった（p=0.775）。 周産期疾患の発症は、17人の患者（13.1％）、三人の患者が子宮内発症を有することが報告された。 これらの患者の一つは、出生前の超音波だけでなく、出生時の低血圧と乳酸アシドーシスに心肥大と拡大心室と胚溶解性嚢胞を持っていた;この患者の遺伝的病因はまだ不明である。 出生時に拘縮を提示された報告された子宮内発症を有する第二の患者は、2-5-8のApgarスコアおよび挿管を必要とする呼吸器合併症を有していた。 この患者はSUCLA2突然変異を有することが判明した。 第三の患者は、MT-ND3関連リー症候群と未知の周産期の歴史を持っていた。

疾患発症年齢の中央値。

最新の発症年齢を持つ患者-含まれているすべての患者の発症年齢分布の90パーセンタイルを超える-13歳以上の発症年齢を持つ4.9 それらの臨床提示および疾患経過を表1に要約する。

患者は2.3歳の中央値（四分位範囲Q25-Q75：0.8-6.3年）。 疾患発症から診断検査までの経過時間の中央値は0.9年であった（四分位範囲Q25-Q75：0.2-3.1年）。

発症時の臨床的特徴

リー症候群は、大多数の患者（82.8％）において異常な運動所見を最初に提示した。 その他の一般的な特徴は、異常な眼所見（25.0％）、摂食/吸引困難（14.1％）、てんかん発作（13.3％）および繁栄の失敗（10.2％）であった。 発症時の年齢に関連した発症時の臨床的特徴を図2に示す。

発症時の臨床的特徴の概要。

疾患経過全体の臨床的特徴

患者の臨床的特徴の概要を表2に示す。 最も一般的な臨床的特徴は、異常な運動所見（99.2％）であり、次いで異常な眼所見（60.8％）であった（表2）。 患者の半数以上は、疾患の経過中に少なくとも三つの影響を受けた臓器系を有していた。 最も頻繁に関与する三つのシステムは、運動系、視覚系および胃腸系であった（表2）。

異常な運動所見

低血圧は、異常な腱反射（47.7％）とジストニア（44.6%）（表3）。 最も一般的な提示運動機能は、59.2％、異常な腱反射（14.6％）および運動失調（12.3％）で見られる低血圧であった（追加ファイル2：表S2）。 リー症候群の発症時の運動所見と発症時の年齢との関係を図3に示します。 Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

異常な眼所見

異常な眼所見は79人の患者（60.8％）に存在し、最も一般的なのは眼振（23.8％）であり、斜視（19.2％）、視覚障害（16.2％）、視神経萎縮（14.6％）、眼瞼下垂（14.6％）が続いた。13.1％）および眼筋麻痺（12.3％）。

てんかん発作

てんかん発作は51人の患者（39.2％）で報告され、ILAEに従って以下のように分類された：全身発作（22.3％）、焦点発作（14.6％）およびてんかん痙攣（6.1％）。 全身性発作患者のサブグループでは，ミオクローナル発作が八例で，不在てんかんが三例で報告された。 抗てんかん治療に対する耐性は16人の患者で報告された。

呼吸機能障害

呼吸機能障害は37.7％であり、過換気および/または異常な呼吸パターンが最も一般的なタイプ（20.0％）であり、無呼吸（16.1％）、閉塞性または拘束性呼吸器疾患（13.8％）および中枢性低換気（10.0％）が続いた。

心機能障害

心機能障害は23人の患者に存在していた（17。7％）、半数以上が肥大性心筋症（9.2％）を有する。 不整脈／伝導欠損は五例で報告され，拡張型心筋症は二例で報告された。

その他の臨床的特徴

59人の患者は、経管栄養（20.0％）および/または胃瘻造設術（33.0％）を必要とするのに十分な摂食困難（45.4％）を明らかにした。 精神遅滞は48人の患者（36.9％）で発見された。 精神遅滞の重症度は、11人の患者で軽度、17人の中等度、15人の重度、三人の深遠および二人の患者で不特定のように分類された。 聴覚障害は25人の患者で同定され、22人の感覚神経であり、二つの導電性であり、一つの患者で混合された。 肝機能障害は16人の患者（12.3％）に存在し、12人の肝トランスアミナーゼが上昇していた;超音波または生検によって定義された構造異常、肝脂肪症および/または線維症を含む;二つの重度の肝不全および二つの患者の肝腫大であった。 小頭症は15人の患者（11.5％）に存在していた。

頻度の高い順に報告された他の所見は次のとおりであった。

: 胃腸機能障害-便秘を含みます,下痢,嚥下障害,嘔吐,胃炎,メガコロン,腸の麻痺(11.5%);構音障害(11.5%);多汗症/過度の発汗(9.2%);運動遅延(9.2%);末梢神経障害(6.9%);脊柱側弯症(6.9%);音声遅延(6.1%);腎機能障害(5.4%);睡眠障害(2.3%);低体温/温熱療法(2.3%);精神病性障害（1.5％）および血液学的機能不全は、そのうちの一つは軽度のb-サラサ血症を有し、別のものは、疾患経過の後半に貧血および血小板減少症を発症した。

生化学的、組織学的および遺伝的所見

主な生化学的、組織学的および遺伝的所見を表4に要約する。 利用可能な乳酸値を有する患者の25％は、正常であると考えられていた2.4mmol/l以下の血液および/または脳脊髄液（CSF）中の最大乳酸を有していた。 疾患経過を通じて正常な乳酸レベルを有する患者のうち、10人の患者が遺伝的に検証された疾患を有していた（表4）。 CSF中の乳酸上昇（>2。4ミリモル/l）は、生後6ヶ月前のリー症候群の早期発症（p=0.013）、低血圧の存在（p=0.002）、急性増悪および/または再発（p=0.014）、神経画像上の脳幹病変（p=0.002）およびジストニアの不在（p=0.011）と関連していた。 ＣＳＦ中の乳酸値と発作の既往，低血圧以外の異常な臨床所見，特定の神経画像所見または生存転帰との間に相関は認められなかった。

異常な呼吸鎖酵素活性は、検査された患者の70％で発見され、最も一般的なのは複雑なI欠乏症である。 筋肉の異常な組織学的所見を有する24人の57人の患者において、以下の少なくとも一つが見出された: シトクロムcオキシダーゼ欠乏症、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、不規則な赤い繊維および異常なミトコンドリア増殖の徴候。 遺伝的病因は、核DNA変異がミトコンドリアDNA変異（それぞれ37.7％および21.5％）よりもはるかに一般的であった77人の患者（59.2％）で確認された（表4）。

急性増悪

研究集団は、疾患発症から9.6年の中央値の時間のためにフォローアップされました。 合計で、患者の56.9％は、病気の経過中に入院を必要とする少なくとも一つの急性増悪を経験した、43。前年の8％。 このうち、四分の一は、前年に少なくとも三つの悪化を持っていました。 入院患者の39.2％に集中治療が必要であった。 急性増悪の主な原因は感染（60.8％）であり、その他の原因には呼吸器合併症（13.5％）、脳卒中様エピソード（4.0％）、栄養不良または脱水（4.0％）が含まれていた。

生存状況

データ分析時に53人の患者が生存していた（40.8％）、51人が死亡していた（39.2％）、26人（20.0％）がフォローアップに失われた。 死亡時の年齢の中央値は2.4歳（範囲：1ヶ月–21歳）であった。 発症から死亡までの経過時間の中央値は1.8年であった。 死亡の主な原因は、呼吸器合併症（51.0％）、リー症候群（17.6％）または感染（17.6％）の進行であった。 研究集団の生存分析を図4に示します。

カプラン-マイヤー生存曲線。

急性増悪および/または再発に関連する要因

以下の要因は、一変量解析を用いて分析されました：性別、発症時の年齢6ヶ月以下、出生時の病理学的徴候、複雑なIV欠乏症、遺伝的に検証された疾患、ミトコンドリアDNA変異、核変異、特定の遺伝的欠陥の存在（すなわちSUCLA2;SLC19A3;Surf1;MT-atp6;SLC19A3;サーフ1;MT-atp6;サーフ1; ミトコンドリアNADHデヒドロゲナーゼサブユニット1-6）、筋肉病理、神経イメージング上の脳幹機能不全、神経イメージング上の基底神経節機能不全、および次の臨床的特徴のいずれかの存在-ジストニア、運動失調、てんかん発作、心機能障害、繁栄の失敗、肝機能障害。 これらのうち、出生時の病理学的徴候の存在およびてんかん発作の病歴は、急性増悪および/または再発のより高い発生と有意な関連を示した。 神経イメージング上の基底核機能不全のみの存在は、急性増悪および/または再発の発生が低いことと有意に関連していた。次に、多重ロジスティック回帰分析を使用してこれらの因子をテストしました。

これは、出生時の病理学的徴候の存在およびてんかん発作の病歴が、急性増悪および/または再発のより高い発生に有意に関連する二つの要因であるこ

生存に関連する因子

同じ因子を、急性増悪/再発の発生および集中治療の必要性とともに、患者の生存との関連について分析した。 単変量解析では、発症年齢が6ヶ月以下、てんかん発作の病歴、繁栄の失敗、集中治療室での入院、遺伝的に検証された疾患、SLC19A3変異、mt。8993T>G変異、SURF1変異および神経イメージング上の脳幹病変。 多変量解析では、6ヶ月前の発症年齢、繁栄の失敗、神経イメージングにおける脳幹病変および集中治療の必要性が、より貧しい生存の予測因子であることが確認された（図5、6、7および8、追加ファイル3：図S1）。

生後6ヶ月前後の疾患発症のカプラン-マイヤー生存曲線。

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.