Well recognized/common Recognized/Less common Unusual/atypical (estimated prevalence in GD patients) Weight loss Agitation/psychosis Jaundice (mild hyperbilirubinemia in up to 30%) Anxiety/nervousness Apathy/depression Vomiting (up to 44%) Tremors Confusion/delirium Anemia (up to 33%) Goiter Myopathy Pancytopenia Tachyarrhythmia Paraparesis or quadriparesis Leukopenia/thrombocytopenia Breathlessness Abnormal liver function tests Heart block Left ventricular failure Myocardial infarction Increased bowel movements Pulmonary hypertension (up to 43%) Sweating Right heart failure Heat intolerance Angioedema Staring 目/眼球突出 環状遠心分離機紅斑

表1

バセドウ病（gd）。GDの非定型症状は、臨床および検査所見の広いスペクトルを表し、このレビューでは、そのスペクトルの臨床的部分に焦点を当てます。 例えば、GDの血液学的症状には、血小板減少症、白血球減少症、貧血および汎血球減少症が含まれるが; 臨床的な特徴として貧血について論じた。 ここで議論されるGDの他の非定型臨床提示は、嘔吐、黄疸、および右心不全である。 これらの症状は、血液学的、胃腸的、および心肺的原因の多種多様に起因する可能性があり、それらの各々は非常に一般的な臨床状態を表す。

2. 貧血

貧血はGDに関連してまれに見られることはありません。 それはGDの患者の33%にあり、甲状腺機能亢進症のケースの34%までの示す明示でした。 特に甲状腺機能亢進症の典型的な臨床特徴が微妙または見落とされるときgdの示す明示として貧血症に直面することは幾分挑戦的です。 GDと他の形態の貧血（例えば、鉄欠乏性貧血、サラセミアなど）との付随的な関連にかかわらず、GDと他の形態の貧血（例えば、鉄欠乏性貧血、サラセミアなど）との直接または間接的にGDに関連する特定のタイプの貧血がある（表2）。 自己免疫疾患として、GDは、悪性貧血、セリアック病、および自己免疫溶血性貧血を含む他の自己免疫疾患と関連していることが見出された。 さらに、バセドウ病で発生し、他のすべての考えられる原因を除外した後に説明されていない特定のタイプの貧血があります。 GDへの明確な関係、および甲状腺機能亢進症の処置に続く治療のために、このタイプの貧血症はGDの貧血症と名づけられるかもしれません。

2.1. Gianoukakisらによる研究では、バセドウ病貧血

。、GD貧血は、GD患者の22％で発見されました。 GD貧血では、平均小体体積（MCV）は正常であるか、おそらくより一般的には低い可能性があります。 一般的にGDと共存する貧血は軽度であることが観察され、GD貧血が微小球性であり、鉄指数が正常であり、遺伝性ヘモグロビン症が容易に排除されると重篤な疾患で一般的である。 貧血は、唯一の血液学的異常であってもよく、またはそれは血小板減少症、または白血球減少症と組み合わせることができます; そして時折それはGD準の汎血球減少症の部分としてあるかもしれません。 エリスロポエチンのレベルは正常な参照の範囲の内にあり、骨髄は、検査されたら、hypercellularまたは、より少なく一般に、normocellularです;正常な鉄の店と。 GDの貧血症の厳密な病因は明白に残ります;但し余分な甲状腺ホルモンの効果は仮定されました。 高細胞性骨髄は、甲状腺機能亢進症のために赤血球生成が増強されることを示している可能性があるが、同時にそれは効果がないため、低MCVを伴う貧血 血液学的には，高細胞性骨髄の存在下での貧血は，過形成症で観察されるような臓器隔離，免疫または毒性機構による循環赤血球の除去の強化，または骨髄異形成などの造血幹細胞機能不全のいずれかに関連している可能性がある。 後者の2つのメカニズムの一方または両方がGD貧血の原因であり、骨髄異形成が最も広く受け入れられている説明である。 甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体抗体が赤血球表面に非特異的に結合することは，ＧＤ貧血の自己免疫基盤を示唆する可能性がある。 しかし，甲状腺機能亢進症結節性甲状腺腫（毒性多結節性甲状腺腫および毒性腺腫）を伴うＧ ｄ貧血のまれな発生は，自己免疫機構よりも甲状腺ホルモンの造血への影響を説明する可能性が高い。 一般に、GD貧血は、赤血球形態、鉄状態、エリスロポエチンレベル、および炎症のマーカーとの関連を含む多くの面で慢性疾患の貧血に似ています。 Ｇｄ貧血は甲状腺機能こう進症治療後，甲状腺機能亢進症状態に戻ると速やかに矯正することが観察された。 訂正はヘモグロビンの集中とまたMCVの正常化を含んでいた。 この改善は、甲状腺機能亢進症の治療様式にかかわらず観察され、抗甲状腺薬はこの点でより一般的に使用される薬剤である。

2.2. 悪性貧血

悪性貧血は、GDに関連して起こり得る自己免疫疾患のよく知られた形態である。 Boelaertらによる研究では。、GD患者の悪性貧血の有病率は、英国の一般集団における1.4％と比較して0.13％であった。 GD患者の末梢血膜中の巨赤芽球性貧血（多形核白血球過多を伴う顕著な大細胞症）の所見は、この関連の疑いを提起するはずである。 貧血は白血球減少症または血小板減少症と関連している可能性があり、またはそれは悪性貧血の汎血球減少症の一部を形成する可能性がある。 診断ワークアップは簡単なものであり、血清ビタミンB12濃度、赤血球または血清葉酸濃度（葉酸欠乏症を除外するため）、抗内因性因子抗体胃頭頂細胞抗体2.3.

セリアック病による鉄欠乏性貧血

一般に、鉄欠乏性貧血（鉄の状態が低い小球性貧血）の主な原因は、明白またはオカルトのいずれかの失血である。 失血の証拠の欠如、または経口鉄による治療に対する不応性は、セリアック病の疑いにつながる可能性がある。 GDの患者では、鉄欠乏性貧血の存在は準のセリアック病気を示すかもしれません当然共通の考えられる原因として失血を省略することを意味し Boelaertらによる研究では。、セリアック病の有病率は、一般的な英国の人口の0.047％と比較してGD患者で0.9％であった。 文献のレビューはまた、自己免疫性甲状腺疾患（GDを含む）の患者が自己抗体検査および十二指腸生検によってスクリーニングされたときにセリアック病の無症候性症例が検出されたことを示した。 しかし、Ｓａｔｔａｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 自己免疫性甲状腺疾患の患者におけるセリアック病のスクリーニングは、併存疾患または症状なしに正当化されない可能性があると述べた。 GDとセリアック病が共存する場合、一方の治療が他方の経過に影響を与えるかどうかは明らかではないが、グルテンフリー食による治療は共存する橋本甲状腺機能低下症の改善と関連しており、必要なチロキシン投与量の減少はおそらく薬物吸収の強化に関連する効果であることに言及することは興味深い。2.4.

自己免疫性溶血性貧血

GDと自己免疫性溶血性貧血との関連は、英語および英語以外の文献の単一の症例報告に記載されている。 自己免疫性溶血性貧血は、免疫性血小板減少症および悪性貧血と比較して、GDと関連してはるかに少ない一般的に見られるようである。 いくつかの症例報告では，ＧＤに関連してＥｖａｎｓ症候群（自己免疫性溶血性貧血および特発性血小板減少性紫斑病）の一部として自己免疫性溶血性貧血が存在した。 Rajicらによる研究では。 自己免疫性血液学的障害を有する362人の被験者では、自己免疫性溶血性貧血患者のサブグループにおける同時自己免疫性甲状腺疾患の証拠はなかった。 池田他 放射性ヨウ素による治療後に甲状腺機能亢進症ではなかったＧｄ患者におけるエバンス症候群の症例を報告し，基礎となる免疫学的メカニズムが関連する可能性が示唆された。 この点で、自己免疫性溶血性貧血の場合に観察された抗甲状腺薬単独（すなわち、プロピルチオウラシル）の使用による溶血の効果的な制御を得ることは非常に興味深いものであり、エヴァン症候群の別のものでも観察された。 この所見は，ミクロソーム抗体とＴＳＨ受容体抗体が並行して減少し，ｇｄ患者はカルビマゾールを服用していたが，プラセボまたはプロプラノロールによる治療中に有意な変化は観察されなかったという以前の観察と関連している可能性がある。 カルビマゾール治療中の自己抗体レベルの変化は血清チロキシンの変化とは無関係であり，自己抗体合成に対する薬物の直接的な効果によるものであった。

3. 嘔吐

嘔吐は胃腸疾患の最も一般的な症状の一つです。 GDの患者は下痢、頻繁な排便、消化不良、悪心、嘔吐および腹部の苦痛を含んでいる胃腸徴候と主に示すかもしれません。 甲状腺機能亢進症の典型的な独特の特徴を欠いている甲状腺中毒患者が重度で持続的な嘔吐を呈するとき、特別な臨床状況が生じる。 最も初期の報告の1つでは、Rosenthal et al. 甲状腺中毒性嘔吐を有する7人の患者に8&17ヶ月の甲状腺機能亢進症の検出が遅れている。 嘔吐と甲状腺機能亢進症との関連についての意識の欠如は、診断のより顕著な遅延につながる可能性があります。 新たに診断された甲状腺中毒症症例25のレビューでは、被験者の44％が嘔吐を訴えていた。 甲状腺機能亢進症患者で嘔吐が発症するメカニズムは不明のままである。 研究者らは、甲状腺中毒症の男女両方の患者におけるエストロゲンのレベルの増加を文書化している。 エストロゲンは患者間の感受性の個々の変化の催吐剤として機能するかもしれません。 もう一つの仮定されたメカニズムはhyperthyroidの患者のベータadrenergic受容器の増加された数によるベータadrenergic活動の増加によってあります。 このメカニズムは，甲状腺機能亢進症におけるアドレナリン作動性活性の増加の所見と，ベータ遮断薬による治療を開始すると嘔吐が改善する場合があることから結論されている。 しかし、そのような説明は、嘔吐がhypo-adrenalismではなくhypo-adrenalismにリンクされる可能性が高いため、議論される可能性があります。 さらに、β遮断薬の有益な効果は、甲状腺ホルモン活性の低下（T3濃度の低下）に起因し、βアドレナリン作動性活性の低下に起因しない可能性がある。 別の可能なメカニズムは、過剰な甲状腺ホルモンが胃の運動性に及ぼす影響によるものである。 甲状腺ホルモンは幽門括約筋の機能不全に二次に胃に空けることを減らすと考えられます。 甲状腺機能亢進症を有する23人の患者に関する研究では、50％が胃排出を遅らせていた。 別の研究では、健康な対照被験者と比較して、甲状腺機能低下症の回復後の患者において、胃排出率のわずかであるが統計的に有意な増加が生じた。 ほとんどの報告において，甲状腺中毒性おう吐は抗甲状腺治療開始後数日以内に，または真甲状腺状態への復帰との時間的関係において優れた改善を示した。

3.1. 妊娠中の嘔吐を伴う甲状腺機能亢進症

嘔吐は妊娠中に一般的であり、妊娠中の女性は頻繁に甲状腺疾患をチェックされます。 Hyperemesis gravidarum（HG）はおそらくヒト絨毛性ゴンドトロピンの甲状腺刺激効果による軽度の一過性甲状腺機能亢進症と関連することが知られている。 一方では、率直な甲状腺機能亢進症は頻繁に共通の原因であるGDの妊娠の間にはじめて発見されません。 さらに、甲状腺機能亢進症は妊娠中に起こり、HGおよび妊娠自体と同様の臨床的提示を伴う。

妊娠中の女性が甲状腺機能亢進症の生化学的証拠と一緒に重度の嘔吐を取得したときに一般的な、挑戦的なシナリオが開発されています。 ここで彼女は、HGに関連する一過性の甲状腺機能亢進症、または嘔吐で現れる明白な甲状腺機能亢進症のいずれかを有する可能性がある。 Hgによる一過性甲状腺機能亢進症は通常軽度で自己限定的であり、治療を必要としないため、二つの状態を区別することが重要である（表3）。 顕著な頻脈、振戦、筋力低下、および眼症の存在は、率直な甲状腺機能亢進症の診断をより可能性が高い（表3）。 甲状腺腫特に甲状腺のbruitと関連付けられたらGDを指すかもしれませんが1つは甲状腺が正常な妊娠の間に生理学的に拡大するかもしれないことを心に留めておくべきです。 重度の嘔吐の存在は、嘔吐が甲状腺中毒症の主な症状であるときの異常な状況を除いて、HGを可能性の高い診断にする。 生化学的には、HGの一過性甲状腺機能亢進症は、通常、無症候性甲状腺機能亢進症（低TSHおよび正常な遊離T4）の画像を示す。 妊婦における明白な甲状腺機能亢進症の診断は、主に血清TSH値<0.01mU/Lおよび高い無血清T4値に基づくべきである。 遊離T3測定は、有意に抑制された血清TSH濃度および正常または最小限に上昇した遊離T4値を有する女性に有用であり得る。 甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は、一般的に自己免疫性甲状腺疾患のマーカーであり、妊婦のかなりの割合で見られるように区別されません。 TSHの受容器の抗体はGDが明白な甲状腺機能亢進症の原因であることを示すのを助けるかもしれません。 最後に、臨床的および/または生化学的甲状腺機能亢進症が最初の妊娠を超えて持続する場合、HG以外の甲状腺機能亢進症の原因を積極的に求め、hgを持つ女性の約10％が妊娠中に症状を持ち続ける可能性があることを念頭に置いておく必要があります。

4. 黄疸

GDにおける肝臓の愛情のスペクトルは、無症候性の生化学的異常から率直な肝炎に及ぶ。 大多数の場合、臨床的に明らかな肝疾患ではなく、医師を引き付けるのは生化学的異常のみである。 甲状腺機能亢進症患者の肝機能障害は、主にトランスアミナーゼ上昇（肝細胞パターン）または肝内胆汁うっ滞のいずれかに細分することができる。 Gürlekらによる研究では。、少なくとも一つの肝機能検査異常は、甲状腺機能亢進患者の60.5％で発見されました。 アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、およびγ-グルタミルトランスペプチダーゼレベルの上昇は、それぞれ44％、23％、および患者の14％で観察 肝損傷の機序は，肝血流の適切な増加なしに肝酸素要求量の増加による肝周囲領域の相対的低酸素症であると思われる。 一つの理論は、肝臓が過剰な甲状腺ホルモンの全身作用によって損傷されることを示唆している。 代謝亢進状態は肝臓を傷害の影響を受けやすくし、さらに甲状腺ホルモンも肝臓組織に直接的な毒性作用を及ぼす可能性があります。 報告されたほぼすべての症例において、甲状腺機能亢進症治療で黄だんが解消し、他の考えられる胆汁うっ滞の原因をすべて除外した後、肝内胆汁うっ滞と甲状腺機能亢進症との関連が文書化された。 組織学的には，小葉中心肝内胆汁うっ滞に加えて軽度の小葉炎症性細胞浸潤がある。 Fong et al.によるケースシリーズ分析では。 甲状腺機能亢進症による肝組織学的変化は特徴的ではなく，非特異的であった。

肝内胆汁うっ滞による黄疸はGD患者の顕著な症状であり、非常に時折それは甲状腺中毒症の提示症状である。 非常に高血清ビリルビン値（最大581μ mol/L）は、甲状腺機能亢進症の患者で時折認められた。

黄疸とGD（または一般的に甲状腺機能亢進症）との関係は、三つの臨床シナリオで提示することができます。 GDは、以前に健康な被験者に発症する黄疸の根本的な原因である可能性があります。 黄疸で初めてGDを提示すると、不必要な調査や管理の遅れにつながる可能性があります。 甲状腺機能障害の臨床的汚名を注意深く調べ，原因不明の黄だんを有する患者を調査しながら甲状腺ホルモンレベルをチェックすることを検討することが賢明である。 第二の臨床シナリオは、既存の慢性肝疾患を有する患者が、深い黄疸を伴う肝機能検査の悪化を得るときに発症する。 複雑なhepatocellular癌腫を含む多数の可能性は通常この状態で、ウイルスの再活性化または重感染、敗血症および薬剤の副作用考慮されます。 この設定では、考えられる原因として甲状腺機能亢進症を省略すべきではありません。 Hegazi et al. b型肝炎肝硬変患者における毒性腺腫による甲状腺機能亢進症による深部黄疸の症例を報告し、放射性ヨウ素による治療後に血清ビリルビンをベースラインレベルに戻した。 トンプソンら 原発性胆汁性肝硬変の患者で、GDの発症により黄疸を伴う肝機能の劇的な悪化を報告した。 患者の黄だんは甲状腺機能亢進症の治療で完全に逆転した。 第三に、GD患者が黄疸を発症する場合、考えられる原因のリストを考慮する必要があります。 これらには、無関係な胆道または肝疾患、GDに関連することが知られている自己免疫性肝疾患、付随するうっ血性心不全による肝鬱血、甲状腺機能亢進症の肝症状、および抗甲状腺薬の肝毒性副作用が含まれる。 Fongらによる分析では。 甲状腺機能亢進症単独およびうっ血性心不全を伴う甲状腺機能亢進症の患者では、深部黄疸を含む重度の肝検査異常が発生した。 チオナミド療法開始後に肝機能障害を呈する人には，薬物誘発性肝毒性を考慮すべきである。

黄疸を伴う甲状腺機能亢進症患者の治療を考慮する必要があるため、ここで議論する。 文献のレビューは、チオナミド薬以外の治療選択肢が、黄疸および甲状腺機能亢進症の場合に好ましく使用されている可能性があることを示した。 多くの症例において，抗甲状腺療法の様式はラジオヨードまたは甲状腺切除術であった。 抗甲状腺薬は0で肝毒性の副作用があります。メチマゾールおよびカルビマゾールが主に胆汁うっ滞を産生し、プロピルチオウラシルが主に肝細胞障害を引き起こす症例の5％。 これらの副作用は、関連する用量ではなく特異的である。 メチマゾール療法はGD関連胆汁うっ滞性黄疸を悪化させる可能性がある。 しかし、カルビマゾールとメチマゾールが正常に甲状腺機能亢進症関連黄疸を改善するだけでなく、甲状腺機能亢進症の回復に使用されたことが報告されています。

肝疾患の別の証拠がない場合、および黄疸が純粋に甲状腺機能亢進症に起因する場合、チオナミド薬を血清ビリルビンおよび肝機能検査のモニ 黄疸を悪化させるGDを発症する急性または慢性肝疾患の患者では、チオナミド薬の肝毒性副作用の可能性が小さいため、肝不全を誘発するリスクが

5. 右心不全

心臓血管系に対する甲状腺ホルモンの影響には、安静時心拍数の増加、左心室収縮性、血液量、および全身血管抵抗の減少が含まれる。 心臓収縮性が増強され、心拍出量は正常な被験者のそれよりも50％から-300％増加する可能性がある。 甲状腺機能亢進症のよく認識された心血管症状には、動悸、頻脈、運動不耐性、労作時の呼吸困難、脈圧の拡大、および心房細動が含まれる。 心拍出量と収縮性の増加にもかかわらず，甲状腺機能亢進症の重症および慢性症例で起こり得る左心室不全は，頻脈関連の左心室機能不全および／または甲状腺中毒性心筋症によって説明できる。 より古い年齢グループのhyperthyroidの心不全のより高い流行は高血圧および冠状動脈の病気を含んでいる他の心血管のcomorbiditiesの貢献を意味します。

よく知られているプレゼンテーションに加えて、甲状腺機能亢進症に関連して、さまざまな異常な心血管症状がますます報告されています。 これらは肺の幹線高血圧(PH)、右の心不全、心筋梗塞および中心のブロックを含んでいます。 臨床的には，孤立した右側心不全がＧ ｄの提示特徴である可能性がある。 Marvisiらによる心エコー検査研究では。

、軽度のPHは、43％の114甲状腺機能亢進患者および健康な対照群のいずれにも見出されなかった。 Mercéらによる別の研究では。 甲状腺機能亢進症患者ではＰ ｈの有病率が高かった。 追加の研究、ケースシリーズ、およびケースレポートは、同様の所見を示しています。 甲状腺疾患とPHとの病態生理学的関連性は不明のままである。 考えられる説明には、免疫介在性内皮損傷または機能不全、内皮損傷を生じる心拍出量の増加、および内因性肺血管拡張物質の代謝の増加が含まれる。 文献のレビューは、免疫媒介機構のためのいくつかのサポートを明らかにする。 Biondiとkahalyによるレビューでは、PHは甲状腺機能亢進症の他の原因よりもGDに関連していました。 ＰＨ患者では自己免疫性甲状腺疾患の有病率が高かった。 しかし、Armigliato et al. PHを有する甲状腺機能亢進症被験者の52％が自己免疫性甲状腺疾患の証拠を有していなかったため、免疫機構が疑問視されている。 また、Mercéらの研究でも。 肺高血圧症は甲状腺機能亢進症の原因と相関しなかった。 さらに、Marvisi et al. 甲状腺機能亢進研究群と甲状腺機能亢進対照群との間に甲状腺抗体レベルの統計的差は認められず、ＰＨは甲状腺ホルモンが肺血管系に直接影響することに起因する可能性があると述べた。 過剰な甲状腺ホルモンの影響がＰ ｈの発症に関与していると考えられる傾向があり，特に高甲状腺結節性甲状腺腫患者におけるＰ Ｈの発見にも関与していると考えられた。

研究された甲状腺機能亢進症患者のほとんどでPHが軽度であるという観察にもかかわらず、重度のPHが右側心不全につながる症例がますます認 ＧＤは重度のＰＨのためにフランク単離された右心不全を呈することがある。 左収縮期および/または拡張期機能不全を含む右心室不全の他のすべての考えられる原因は、報告された症例では除外されている。 Ｐｈおよび右心不全は付随する甲状腺機能こう進症の治療後に改善を示した。 抗甲状腺治療の開始後に肺動脈圧が正常化するには数ヶ月かかることがある。 ある症例の報告では、重度の肺高血圧症は、臨床的および生化学的甲状腺機能低下症の長い期間にもかかわらず、カルビマゾール療法の開始から14ヶ月後にのみ、正常に近い値に低下している。

6. 結論と勧告

GDの異常な症状は多様であり、様々な身体系に影響を与える。 それらには、血液学的、心臓血管学的、胃腸学的、肝臓学的および皮膚学的症状が含まれる（表1）。 静脈血栓塞栓症および脳血管炎のような他の頻度の低いまたはまれな提示の報告は、さらなるサポートおよび文書化が必要な場合がある。 異常な症状の一つ以上は、GDの主な提示特徴であり得る。 これらのプレゼンテーションとGDまたは甲状腺機能亢進症との関係についての意識は、間違った診断と不必要な調査を避けるために不可欠で

このメカニズムは、非定型症状の大部分では不確実なままである。 但し、甲状腺機能亢進症の処置へのよい応答はほとんど保証されます。 甲状腺機能亢進症の処置への応答は急速またはかなり遅れます。 嘔吐の場合、反応は数日以内に起こるが、右心不全の場合、治療を開始してから数ヶ月以内に改善が起こる。 Euthyroidismの復帰に応じて起こる優秀な回復は余分な甲状腺ホルモンの効果にケースのほとんどの本当らしい根本的なメカニズムをする。 GDに関連する自己免疫状態を除いて、甲状腺機能亢進症結節性甲状腺腫の患者における非定型症状の発生は、病因の自己免疫基礎に反する。

このような非定型提示は、GD患者の有意な割合に影響を与えるように見えるが、この点で実施された研究のほとんどは小さかった。 例えば、嘔吐は甲状腺中毒患者の44％の25の症状であり、アルカリホスファターゼは甲状腺機能亢進患者の44％の43で上昇した。 GD患者におけるそれぞれの非定型特徴の有病率をさらに評価するためのより大きな研究は、これらの所見のいくつかが異常ではなく、むしろ過小 すべてのボディシステムに影響を与える広まった甲状腺機能亢進症の明示は私達にさまざまなボディティッシュに対する甲状腺ホルモンの効果がまだ十分に明らかにされていないことを信じさせます。