リソソーム貯蔵病の遺伝学と診断

ファブリー病とMPS II型(ハンター病)を除くすべてのLsdは、常染色体劣性形質として遺伝します。 Fabryおよびハンターの病気はXリンクされた劣性の特性として受継がれます。 個々のLsdを引き起こすほとんどの突然変異は不在か不完全な機能に終って酵素のポリペプチドの鎖の単一のアミノ酸の変更で、起因します。 ほとんどのリソソームタンパク質をコードする遺伝子はクローニングされており、ゲノム内にこれらの遺伝子の明らかなクラスタリングはありません。 いくつかの場合には、非機能性偽遺伝子も記載されており、これは、非機能性タンパク質に転写または翻訳されても、または翻訳されなくてもよい。 リソソーム遺伝子のクラスタリングはありませんが、ほとんどは協調転写挙動を示し、TFEBによって調節されています。4,17Lsdでは、TFEBは、多くの場合、他のリソソームタンパク質の発現を”オン”し、リソソームの生物形成を強化するために細胞質から核に移動されます。 これは、細胞がリソソーム機能不全を補償しようとするメカニズムである。 しかしながら、これらの疾患において新たに形成されたリソソームは同じ一次代謝欠損を保持するため、これは疾患病理の増幅につながる可能性が

LSD患者における変異タンパク質は、安定であり、リソソームに送達され得る（触媒機能は低下しているが）、またはリソソームへの部分的または不在の送達のみで不安定である可能性がある。 個々の突然変異の効果はまた、酵素の正常な発現パターンに依存して細胞および組織特異的であり得る。 一般に、リソソーム遺伝子における単一変異のヘテロ接合型”キャリア”は、X連鎖障害を除いて、障害の臨床症状を発症しない。 例えば、ファブリー病では、X-不活性化パターンは酵素活性のない細胞のクラスターにつながる可能性があり、α-ガラクトシダーゼa変異を持つ女性の個体は、疾患関連の病理を発症する可能性がある。さらに、酸スフィンゴミエリナーゼ（ASM）をコードする一つのリソソーム遺伝子SMPD1は、”父性刻印”されることが知られている（すなわち、 このことは、母方染色体上の「重度の」ＳＭＰＤ１変異を継承するＡ型およびＢ型ＮＰＤ個体が、父方染色体から同じ変異を継承する個体よりも深刻な影響を受け19これはまた、母系由来の変異を有するいくつかのタイプAおよびB NPDキャリア個体が障害の臨床的または実験室症状を示す可能性があり、そのようなキャリア個体における血清高密度リポタンパク質レベルが非常に低いことを文書化する少なくとも一つの報告があることを示唆している。20

Lsdを有する疑いのある患者の診断アッセイは、一般に、単離された白血球、培養線維芽細胞、または形質転換されたリンパ芽細胞における特異的な酵素活性の測定に依存する。 ある無秩序のために、キャリアの同一証明および出生前の診断はまた利用できます。 しかし、個々の酵素活性の検出はしばしば複雑であるため（例えば、、使用nonnatural基質、洗剤および他の特定の試金の条件）、疑われたケースの酵素の確認がこれらの方法で経験される専門にされた実験室で遂行されることが推 さらに、ほとんどのLsdで白血球および皮の繊維芽細胞が臨床的に関連した細胞のタイプではないので、これらの試金方法は病理学の場所で不完全なlysosomal このため、これらのin vitro測定から臨床転帰を予測することは、一般的に信頼性がありません。例えば、乳児の神経学的形態のＡＳＭ欠損ＮＰＤ（ａ型）および後発の非神経学的形態（Ｂ型）を有する患者由来の細胞は、しばしば類似の残留酵素活性を有するが、その臨床経過は著しく異なっている。 これは、脳内の個々の変異体ASMポリペプチドの機能を反映している可能性が高い。 他の多くの例が他のLsdにも存在し、新たに診断された患者における表現型の転帰を予測するためのユニークな課題を提起している。すでに述べたように、多くの遺伝的異常は、個々のLsdのほとんどのために同定されています。

ほとんどの疾患では、複数の変異が発見されており、これらの大部分は個々の家族に固有の（すなわち、私的な）ものである。 しかし、いくつかのLsdのために、lsdの検出のためのDNAベースのスクリーニング方法の使用を容易にする、創設者の効果および/または同族性によって引き起こ これは最も効果的にいくつかのLsdのための突然変異の比較的少数（複数可）を占めるアシュケナージのユダヤ人の人口で臨床使用に翻訳されています。22これにより、DNAベースの”ユダヤ人遺伝病”スクリーニングパネルの確立と、同じ障害のキャリア個人の集団ベースの同定につながっています。 そのような個人は家族計画および妊娠の結果の選択と助けるために遺伝の勧めることのために参照されます。 このようなスクリーニングの実施は、この集団内のいくつかの疾患（例えば、乳児テイ–サックス病）の発生率の劇的な減少につながり、他の疾患の予防にも 費用対効果の高い、ハイスループットシーケンス法の急速な進化はまた、これらのDNAベースのスクリーニングアプローチに他の集団や障害を開く可能性があ23しかし、タンパク質機能に対するほとんどのDNA異常の機能的帰結は確認されておらず、これらの異常の生化学的帰結が完全に確立されていない限り、DNAベースの方法だけでは患者の臨床転帰を予測するために使用すべきではないことに注意することが重要である。 一般に、lsdの疑いのある症例の確認は、酵素およびDNAベースの研究の両方によって達成されるべきであり、まれなケースでのみ、これらの実験室試験は臨床転帰を予測するのに有用である。