PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme D’action

ZYVOX est un médicament antibactérien.

Pharmacodynamique

Dans une étude QT croisée randomisée, contrôlée positive et contrôlée contre placebo, 40 sujets sains ont reçu une dose unique de 600 mg de ZYVOX par perfusion intraveineuse de 1 heure, une dose unique de 1 200 mg de ZYVOX par perfusion intraveineuse de 1 heure, un placebo et une dose orale unique de contrôle positif. Aux doses de 600 mg et de 1 200 mg de ZYVOX, aucun effet significatif sur l’intervalle QTc n’a été détecté à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens du linézolide chez l’adulte après des doses uniques et multiples par voie orale et intraveineuse sont résumés dans le tableau 8. Les concentrations plasmatiques de linézolide à l’état d’équilibre après administration orale de 600 mg toutes les 12 heures sont indiquées à la figure 1.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (Écart-type) du Linézolide chez l’adulte

Figure 1: Concentrations plasmatiques du Linézolide chez l’Adulte à l’État d’équilibre Après Administration orale Toutes les 12 Heures (Moyenne ± Écart type, n = 16)

Absorption

Le linézolide est largement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1 à 2 heures après l’administration et la biodisponibilité absolue est d’environ 100%. Par conséquent, le linézolide peut être administré par voie orale ou intraveineuse sans ajustement posologique.

Le linézolide peut être administré sans tenir compte du moment des repas. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est retardé de 1,5 heure à 2,2 heures et la Cmax est diminuée d’environ 17% lorsque des aliments riches en matières grasses sont administrés avec du linézolide. Cependant, l’exposition totale mesurée en AUC0-∞ est similaire dans les deux conditions.

Distribution

Des études pharmacocinétiques animales et humaines ont démontré que le linézolide se distribue facilement aux tissus bien perfusés. La liaison aux protéines plasmatiques du linézolide est d’environ 31% et est indépendante de la concentration. Le volume de distribution du linézolide à l’état d’équilibre était en moyenne de 40 à 50 litres chez des volontaires adultes en bonne santé.

Des concentrations de linézolide ont été déterminées dans divers fluides à partir d’un nombre limité de sujets dans des études volontaires de phase 1 après administration multiple de linézolide. Le rapport du linézolide dans la salive par rapport au plasma était de 1,2 à 1 et le rapport du linézolide dans la sueur par rapport au plasma était de 0,55 à 1.

Métabolisme

Le linézolide est principalement métabolisé par oxydation du cycle morpholine, ce qui donne deux métabolites d’acide carboxylique inactifs à ouverture du cycle: le métabolite de l’acide aminoéthoxyacétique (A) et le métabolite de l’hydroxyéthyl glycine (B). La formation du métabolite A est présumée se former par une voie enzymatique, tandis que le métabolite B est médié par un mécanisme d’oxydation chimique non enzymatique in vitro. Des études in vitro ont démontré que le linézolide est peu métabolisé et peut être médié par le cytochrome P450 humain. Cependant, la voie métabolique du linézolide n’est pas entièrement comprise.

Excrétion

La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. À l’état d’équilibre, environ 30% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de linézolide, 40% sous forme de métabolite B et 10% sous forme de métabolite A. La clairance rénale moyenne du linézolide est de 40 mL / min, ce qui suggère une réabsorption tubulaire nette.

Pratiquement aucun linézolide n’apparaît dans les fèces, alors qu’environ 6% de la dose apparaît dans les fèces sous forme de métabolite B et 3% sous forme de métabolite A.

Un faible degré de non-linéarité de la clairance a été observé avec des doses croissantes de linézolide, ce qui semble être dû à une clairance rénale et non rénale plus faible du linézolide à des concentrations plus élevées. Cependant, la différence de clairance était faible et ne se reflétait pas dans la demi-vie apparente d’élimination.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

La pharmacocinétique du linézolide n’est pas significativement modifiée chez les patients âgés (65 ans ou plus). Par conséquent, un ajustement de la dose pour les patients gériatriques n’est pas nécessaire.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du linézolide après une dose intraveineuse unique a été étudiée chez des patients pédiatriques âgés de la naissance à 17 ans (y compris les nouveau-nés prématurés et nés à terme), chez des sujets adolescents en bonne santé âgés de 12 à 17 ans et chez des patients pédiatriques âgés de 1 semaine à 12 ans. Les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont résumés dans le tableau 9 pour les populations pédiatriques étudiées et les sujets adultes sains après administration de doses intraveineuses uniques.

La Cmax et le volume de distribution (Vss) du linézolide sont similaires quel que soit l’âge chez les patients pédiatriques. Cependant, la clairance plasmatique du linézolide varie en fonction de l’âge. À l’exclusion des nouveau-nés prématurés âgés de moins d’une semaine, la clairance pondérale est la plus rapide dans les groupes d’âge les plus jeunes allant de < de 1 semaine à 11 ans, ce qui entraîne une exposition systémique à dose unique (ASC) plus faible et une demi-vie plus courte que chez les adultes. À mesure que l’âge des patients pédiatriques augmente, la clairance pondérale du linézolide diminue progressivement et, à l’adolescence, les valeurs moyennes de clairance se rapprochent de celles observées pour la population adulte. Il y a une variabilité accrue entre les sujets de la clairance des linézolides et de l’exposition systémique aux médicaments (ASC) dans tous les groupes d’âge pédiatriques par rapport aux adultes.

Des valeurs quotidiennes moyennes similaires de l’ASC ont été observées chez des patients pédiatriques de la naissance à l’âge de 11 ans administrés toutes les 8 heures par rapport à des adolescents ou des adultes administrés toutes les 12 heures. Par conséquent, la posologie pour les patients pédiatriques jusqu’à l’âge de 11 ans doit être de 10 mg / kg toutes les 8 heures. Les patients pédiatriques de 12 ans et plus devraient recevoir 600 mg toutes les 12 heures.

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du Linézolide chez les enfants et les Adultes Après une perfusion intraveineuse unique de 10 mg / kg ou de 600 mg de Linézolide (Moyenne: (% CV);)

Sexe

Le volume de distribution du linézolide chez les femmes est légèrement inférieur à celui des hommes. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez les femmes que chez les hommes, ce qui est en partie dû aux différences de poids corporel. Après une dose de 600 mg, la clairance orale moyenne est d’environ 38% plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cependant, il n’y a pas de différences significatives entre les sexes dans la constante apparente moyenne du taux d’élimination ou la demi-vie. Ainsi, on ne s’attend pas à ce que l’exposition aux médicaments chez les femmes augmente considérablement au-delà des niveaux connus pour être bien tolérés. Par conséquent, un ajustement de la dose par sexe ne semble pas nécessaire.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du médicament parent, le linézolide, n’est pas modifiée chez les patients présentant un degré quelconque d’insuffisance rénale; cependant, les deux métabolites primaires du linézolide s’accumulent chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la quantité d’accumulation augmentant avec la gravité de la dysfonction rénale (voir tableau 10). La pharmacocinétique du linézolide et de ses deux métabolites a également été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. Dans l’étude ESRD, 14 patients ont reçu une dose de 600 mg de linézolide toutes les 12 heures pendant 14,5 jours (voir tableau 11). Étant donné que des concentrations plasmatiques similaires de linézolide sont atteintes indépendamment de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, étant donné l’absence d’informations sur la signification clinique de l’accumulation des métabolites primaires, l’utilisation du linézolide chez les patients atteints d’insuffisance rénale doit être mise en balance avec les risques potentiels d’accumulation de ces métabolites. Le linézolide et les deux métabolites sont éliminés par hémodialyse. Aucune information n’est disponible sur l’effet de la dialyse péritonéale sur la pharmacocinétique du linézolide. Environ 30% d’une dose a été éliminée au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 heures commençant 3 heures après l’administration de la dose de linézolide; par conséquent, le linézolide doit être administré après l’hémodialyse.

Tableau 10: ASC moyenne (Écart-Type) et Demi-vies d’élimination du Linézolide et des Métabolites A et B chez les Patients présentant des Degrés variables d’Insuffisance rénale Après une Dose orale unique de 600 mg de Linézolide

Tableau 11: ASC moyenne (Écart Type) et Demi-vies d’élimination du Linézolide et des Métabolites A et B chez les Sujets atteints d’Insuffisance Rénale terminale (IRT) Après l’administration de 600 mg de Linézolide Toutes les 12 heures pendant 14,5 Jours

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du linézolide n’est pas modifiée chez les patients (n = 7) présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée.

Interactions médicamenteuses

Médicaments métabolisés Par le Cytochrome P450

Le linézolide n’est pas un inducteur du cytochrome P450 (CYP450) chez le rat. De plus, le linézolide n’inhibe pas les activités des isoformes de CYP humaines cliniquement significatives (par exemple, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Par conséquent, le linézolide ne devrait pas affecter la pharmacocinétique d’autres médicaments métabolisés par ces principales enzymes. L’administration concomitante de linézolide ne modifie pas sensiblement les caractéristiques pharmacocinétiques de la (S)-warfarine, qui est fortement métabolisée par le CYP2C9. Des médicaments tels que la warfarine et la phénytoïne, qui sont des substrats du CYP2C9, peuvent être administrés avec du linézolide sans modification du schéma posologique.

Médicaments antibactériens

Aztréonam

La pharmacocinétique du linézolide ou de l’aztréonam n’est pas modifiée lorsqu’ils sont administrés ensemble.

Gentamicine

La pharmacocinétique du linézolide ou de la gentamicine n’est pas modifiée lorsqu’ils sont administrés ensemble.

Antioxydants

Le potentiel d’interactions médicamenteuses avec le linézolide et les antioxydants Vitamine C et Vitamine E a été étudié chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu une dose orale de 600 mg de linézolide le jour 1 et une autre dose de 600 mg de linézolide le jour 8. Les jours 2 à 9, les sujets ont reçu soit de la vitamine C (1 000 mg / jour), soit de la vitamine E (800 UI / jour). L’ASC0-∞ du linézolide a augmenté de 2,3% en cas de co-administration avec de la vitamine C et de 10,9% en cas de co-administration avec de la vitamine E. Aucun ajustement posologique du linézolide n’est recommandé lors de la co-administration avec de la vitamine C ou de la vitamine E.

Inducteurs puissants du CYP 3A4

Rifampine : L’effet de la rifampine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué dans une étude menée auprès de 16 hommes adultes en bonne santé. Des volontaires ont reçu du linézolide oral 600 mg deux fois par jour pour 5 doses avec et sans rifampine 600 mg une fois par jour pendant 8 jours. L’administration concomitante de rifampicine et de linézolide a entraîné une diminution de 21 % de la Cmax du linézolide et une diminution de 32 % de l’ASC0-12 du linézolide. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Le mécanisme de cette interaction n’est pas entièrement compris et peut être lié à l’induction d’enzymes hépatiques. D’autres inducteurs puissants d’enzymes hépatiques (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) pourraient entraîner une diminution similaire ou plus faible de l’exposition aux linézolides.

Inhibition de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible et non sélectif de la monoamine oxydase. Par conséquent, le linézolide a le potentiel d’interaction avec des agents adrénergiques et sérotoninergiques.

Agents adrénergiques

Certaines personnes recevant ZYVOX peuvent présenter une amélioration réversible de la réponse pressorielle aux agents sympathomimétiques à action indirecte, vasopresseurs ou agents dopaminergiques. Des médicaments couramment utilisés tels que la phénylpropanolamine et la pseudoéphédrine ont été spécifiquement étudiés. Les doses initiales d’agents adrénergiques, tels que la dopamine ou l’épinéphrine, doivent être réduites et titrées pour obtenir la réponse souhaitée.

Tyramine: Une réponse pressorielle significative a été observée chez des sujets adultes normaux recevant des doses de linézolide et de tyramine supérieures à 100 mg. Par conséquent, les patients recevant du linézolide doivent éviter de consommer de grandes quantités d’aliments ou de boissons à haute teneur en tyramine.

HCl de pseudoéphédrine ou HCl de phénylpropanolamine: Une amélioration réversible de la réponse pressorielle de la pseudoéphédrine HCl (PSE) ou de la phénylpropanolamine HCl (PPA) est observée lorsque le linézolide est administré à des sujets normotendus sains. Une étude similaire n’a pas été menée chez des patients hypertendus. Les études d’interaction menées chez des sujets normotendus ont évalué les effets de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque du placebo, du PPA ou du PSE seul, du linézolide seul et de l’association du linézolide à l’état d’équilibre (600 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours) avec deux doses de PPA (25 mg) ou de PSE (60 mg) administrées à 4 heures d’intervalle. La fréquence cardiaque n’a été affectée par aucun des traitements. La pression artérielle a été augmentée avec les deux traitements combinés. Les niveaux de pression artérielle maximaux ont été observés 2 à 3 heures après la deuxième dose de PPA ou de PSE, et sont revenus à l’inclusion 2 à 3 heures après le pic. Les résultats de l’étude PPA suivent, montrant la pression artérielle systolique maximale moyenne (et la plage) en mm Hg: placebo = 121 (103 à 158); linézolide seul = 120 (107 à 135); PPA seul = 125 (106 à 139); PPA avec linézolide = 147 (129 à 176). Les résultats de l’étude PSE étaient similaires à ceux de l’étude PPA. L’augmentation maximale moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à l’inclusion était de 32 mm Hg (plage: 20-52 mm Hg) et de 38 mm Hg (plage: 18-79 mm Hg) pendant l’administration concomitante de linézolide avec de la pseudoéphédrine ou de la phénylpropanolamine, respectivement.

Agents sérotoninergiques

Dextrométhorphane

L’interaction médicamenteuse potentielle avec le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d’intervalle) avec ou sans linézolide. Aucun effet du syndrome sérotoninergique (confusion, délire, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse, hyperpyrexie) n’a été observé chez des sujets normaux recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Microbiologie

Mécanisme d’action

Le linézolide est un agent antibactérien synthétique de la classe des oxazolidinones, qui a une utilité clinique dans le traitement des infections causées par des bactéries Gram positives aérobies. Le spectre d’activité in vitro du linézolide comprend également certaines bactéries à Gram négatif et des bactéries anaérobies. Le linézolide se lie à un site sur l’ARN ribosomique bactérien 23S de la sous-unité 50S et empêche la formation d’un complexe d’initiation fonctionnel 70S, essentiel à la reproduction bactérienne. Les résultats des études de time-kill ont montré que le linézolide était bactériostatique contre les entérocoques et les staphylocoques. Pour les streptocoques, le linézolide s’est avéré bactéricide pour la majorité des isolats.

Résistance

Des études in vitro ont montré que des mutations ponctuelles dans l’ARNr 23S sont associées à une résistance aux linézolides. Des rapports d’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine devenant résistant au linézolide au cours de son utilisation clinique ont été publiés. Il y a des rapports de Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline) développant une résistance au linézolide pendant l’utilisation clinique. La résistance des linézolides chez ces organismes est associée à une mutation ponctuelle de l’ARNr 23S (substitution de la thymine à la guanine en position 2576) de l’organisme. Les organismes résistants aux oxazolidinones via des mutations dans les gènes chromosomiques codant pour l’ARNr 23S ou les protéines ribosomiques (L3 et L4) sont généralement résistants au linézolide. Une résistance aux linézolides chez les staphylocoques médiée par l’enzyme méthyltransférase a également été rapportée. Cette résistance est médiée par le gène cfr (chloramphénicol-florfénicol) situé sur un plasmide transférable entre staphylocoques.

Interaction Avec d’Autres médicaments antimicrobiens

Des études in vitro ont démontré une additivité ou une indifférence entre le linézolide et la vancomycine, la gentamicine, la rifampicine, l’imipénème-cilastatine, l’aztréonam, l’ampicilline ou la streptomycine.

Il a été démontré que le linézolide est actif contre la plupart des isolats des microorganismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques.

Bactéries Gram positives

Enterococcus faecium (isolats résistants à la vancomycine uniquement)
Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Plus de 90% des bactéries suivantes présentent une CMI in vitro inférieure ou égale au point de rupture sensible aux linézolides pour les organismes de genre similaire. L’innocuité et l’efficacité du linézolide dans le traitement des infections cliniques dues à ces bactéries n’ont pas été établies lors d’essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Toxicologie Et/Ou Pharmacologie animales

Les organes cibles de toxicité des linézolides étaient similaires chez les rats et les chiens juvéniles et adultes. Une myélosuppression dépendante de la dose et du temps, comme en témoigne l’hypocellularité de la moelle osseuse / diminution de l’hématopoïèse, une diminution de l’hématopoïèse extramédullaire dans la rate et le foie et une diminution des taux d’érythrocytes, de leucocytes et de plaquettes circulants ont été observés dans des études animales. Une déplétion lymphoïde s’est produite dans le thymus, les ganglions lymphatiques et la rate. En général, les résultats lymphoïdes étaient associés à l’anorexie, à la perte de poids et à la suppression du gain de poids corporel, ce qui pourrait avoir contribué aux effets observés.

Chez des rats ayant reçu du linézolide par voie orale pendant 6 mois, une dégénérescence axonale minimale à légère des nerfs sciatiques non réversible a été observée à 80 mg/kg/jour; une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée chez 1 mâle à cette dose lors d’une nécropsie intermédiaire de 3 mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été réalisée pour étudier les signes de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique était évidente chez 2 rats mâles après 6 mois d’administration, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature aiguë de la découverte et de sa distribution asymétrique. La dégénérescence nerveuse observée était microscopiquement comparable à la dégénérescence spontanée unilatérale du nerf optique rapportée chez des rats vieillissants et pourrait être une exacerbation d’un changement de fond commun.

Ces effets ont été observés à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez certains sujets humains. Les effets hématopoïétiques et lymphoïdes étaient réversibles, bien que dans certaines études, l’inversion était incomplète pendant la durée de la période de récupération.

Études cliniques

Adultes

Pneumonie nosocomiale

Des patients adultes atteints de pneumonie nosocomiale documentée cliniquement et radiologiquement ont été inclus dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités pendant 7 à 21 jours. Un groupe a reçu une injection de ZYVOX I.V. de 600 mg toutes les 12 heures et l’autre groupe a reçu 1 g de vancomycine toutes les 12 heures par voie intraveineuse. Les deux groupes ont reçu de l’aztréonam concomitant (1 à 2 g toutes les 8 heures par voie intraveineuse), qui pourrait être poursuivi si cela était cliniquement indiqué. L’étude a inclus 203 patients traités par le linézolide et 193 patients traités par la vancomycine. Cent vingt-deux (60 %) patients traités par le linézolide et 103 (53 %) patients traités par la vancomycine étaient cliniquement évaluables. Les taux de guérison chez les patients cliniquement évaluables étaient de 57% chez les patients traités par le linézolide et de 60% chez les patients traités par la vancomycine. Les taux de guérison chez les patients cliniquement évaluables atteints de pneumonie associée à un ventilateur étaient de 47% chez les patients traités par le linézolide et de 40% chez les patients traités par la vancomycine. Une analyse d’intention de traitement modifiée (MITT) de 94 patients traités par des linézolides et de 83 patients traités par de la vancomycine comprenait des sujets qui avaient un agent pathogène isolé avant le traitement. Les taux de guérison dans l’analyse MITT étaient de 57% chez les patients traités par linézolide et de 46% chez les patients traités par vancomycine. Les taux de guérison par agent pathogène pour les patients évaluables microbiologiquement sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12: Taux de Guérison lors de la Visite de Test de Guérison pour les Patients Adultes atteints de pneumonie Nosocomiale Évaluables microbiologiquement

Infections Cutanées et Structurales compliquées

Les patients adultes atteints d’infections cutanées et structurales compliquées cliniquement documentées ont été inscrits dans un essai randomisé multicentrique, en double aveugle et à double mannequin comparant les médicaments administrés par voie intraveineuse et les médicaments administrés par voie orale pour un total de 10 à 21 jours de traitement. Un groupe de patients a reçu une injection intraveineuse de ZYVOX de 600 mg toutes les 12 heures, suivie de comprimés de ZYVOX de 600 mg toutes les 12 heures; l’autre groupe a reçu 2 g d’oxacilline toutes les 6 heures par voie intraveineuse, suivi de 500 mg de dicloxacilline toutes les 6 heures par voie orale. Les patients peuvent recevoir de l’aztréonam concomitant si cela est cliniquement indiqué. 400 patients traités par le linézolide et 419 patients traités par l’oxacilline ont été inclus dans l’étude. Deux cent quarante-cinq (61%) patients traités par le linézolide et 242 (58 %) patients traités par l’oxacilline étaient cliniquement évaluables. Les taux de guérison chez les patients cliniquement évaluables étaient de 90% chez les patients traités par le linézolide et de 85% chez les patients traités par l’oxacilline. Une analyse d’intention de traitement modifiée (MITT) de 316 patients traités par des linézolides et de 313 patients traités par de l’oxacilline comprenait des sujets qui répondaient à tous les critères d’entrée dans l’étude. Les taux de guérison dans l’analyse MITT étaient de 86% chez les patients traités par linézolide et de 82% chez les patients traités par oxacilline. Les taux de guérison par agent pathogène pour les patients évaluables microbiologiquement sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13: Taux de Guérison lors de la Visite Test de guérison pour les Patients Adultes Évaluables microbiologiquement présentant des Infections Cutanées et Structurales compliquées

Une étude distincte a fourni une expérience supplémentaire avec l’utilisation de ZYVOX dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline (SARM). Il s’agissait d’un essai randomisé en ouvert chez des patients adultes hospitalisés présentant une infection à SARM documentée ou suspectée.

Un groupe de patients a reçu une injection intraveineuse de ZYVOX de 600 mg toutes les 12 heures, suivie de comprimés de ZYVOX de 600 mg toutes les 12 heures. L’autre groupe de patients a reçu 1 g de vancomycine toutes les 12 heures par voie intraveineuse. Les deux groupes ont été traités pendant 7 à 28 jours et pourraient recevoir de l’aztréonam ou de la gentamicine en cas d’indication clinique. Les taux de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables présentant une infection cutanée et structurale de la peau par SARM étaient de 26/33 (79%) chez les patients traités par linézolide et de 24/33 (73%) chez les patients traités par vancomycine.

Infections du pied diabétique

Des patients diabétiques adultes présentant des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau documentées cliniquement (”infections du pied diabétique ») ont été inclus dans un essai ouvert multicentrique randomisé (rapport 2:1) comparant les médicaments administrés par voie intraveineuse ou orale pour un total de 14 à 28 jours de traitement. Un groupe de patients a reçu 600 mg de ZYVOX toutes les 12 heures par voie intraveineuse ou orale; l’autre groupe a reçu 1,5 à 3 g d’ampicilline / sulbactame par voie intraveineuse ou 500 à 875 mg d’amoxicilline / clavulanate toutes les 8 à 12 heures par voie orale. Dans les pays où l’ampicilline / sulbactam n’est pas commercialisé, l’amoxicilline / clavulanate 500 mg à 2 g toutes les 6 heures a été utilisé pour le régime intraveineux. Les patients du groupe de comparaison pourraient également être traités par vancomycine 1 g toutes les 12 heures par voie intraveineuse si le SARM était isolé de l’infection du pied. Les patients de l’un ou l’autre groupe de traitement qui avaient des bacilles Gram négatifs isolés du site d’infection pouvaient également recevoir 1 à 2 g d’aztréonam toutes les 8 à 12 heures par voie intraveineuse. Tous les patients étaient admissibles à des méthodes de traitement d’appoint appropriées, telles que le débridement et le déchargement, comme généralement requis dans le traitement des infections du pied diabétique, et la plupart des patients ont reçu ces traitements. Il y avait 241 patients traités par des linézolides et 120 patients traités par un comparateur dans la population de l’étude en intention de traiter (ITT). Deux cent douze (86 %) patients traités par le linézolide et 105 (85 %) patients traités par un comparateur étaient cliniquement évaluables. Dans la population ITT, les taux de guérison étaient de 68.5% (165/241) chez les patients traités par le linézolide et 64 % (77/120) chez les patients traités par le comparateur, pour lesquels les résultats indéterminés et manquants étaient considérés comme des échecs. Les taux de guérison chez les patients cliniquement évaluables (à l’exclusion de ceux ayant des résultats indéterminés et manquants) étaient respectivement de 83 % (159/192) et de 73 % (74/101) chez les patients traités par linézolide et par le comparateur. Une analyse post-hoc critique a porté sur 121 patients traités par des linézolides et 60 patients traités par des comparateurs qui avaient un agent pathogène à Gram positif isolé du site de l’infection ou du sang, qui présentaient moins de signes d’ostéomyélite sous-jacente que la population globale de l’étude et qui n’avaient pas reçu d’antimicrobiens interdits. Sur la base de cette analyse, les taux de guérison étaient de 71% (86/121) chez les patients traités par le linézolide et de 63% (38/60) chez les patients traités par le comparateur. Aucune des analyses ci-dessus n’a été ajustée pour l’utilisation de thérapies d’appoint. Les taux de guérison par agent pathogène pour les patients évaluables microbiologiquement sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14:Taux de guérison lors de la Visite de Test de guérison pour les Patients adultes atteints d’infections du Pied Diabétique pouvant être évaluées microbiologiquement

Infections entérococciques résistantes à la vancomycine

Les patients adultes atteints d’une infection entérococcique résistante à la vancomycine documentée ou suspectée ont été inclus dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle comparant une dose élevée de ZYVOX (600 mg) à une faible dose de ZYVOX (200 mg) administrée toutes les 12 heures soit par voie intraveineuse (IV) ou oralement pendant 7 à 28 jours. Les patients peuvent recevoir de l’aztréonam ou des aminoglycosides concomitants. 79 patients ont été randomisés en linézolide à forte dose et 66 en linézolide à faible dose. La population en intention de traiter (ITT) présentant une infection entérococcique résistante à la vancomycine documentée au départ était composée de 65 patients dans le bras à forte dose et de 52 dans le bras à faible dose.

Les taux de guérison de la population d’ITT ayant une infection entérococcique résistante à la vancomycine documentée au départ sont présentés dans le tableau 15 par source d’infection. Ces taux de guérison n’incluent pas les patients dont les résultats sont manquants ou indéterminés. Le taux de guérison était plus élevé dans le bras à forte dose que dans le bras à faible dose, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative au niveau de 0,05.

Tableau 15: Taux de Guérison lors de la Visite de Test de Guérison pour les Patients Adultes atteints d’Infections Entérococciques résistantes à la Vancomycine documentées au Départ

Patients pédiatriques

Infections dues à des bactéries à Gram Positif

Une étude d’innocuité et d’efficacité a fourni une expérience sur l’utilisation de ZYVOX chez les patients pédiatriques pour le traitement de la pneumonie nosocomiale, des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau, et d’autres infections dues à des pathogènes bactériens à Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et susceptible et la vancomycine – Enterococcus faecium résistant. Des patients pédiatriques âgés de la naissance à 11 ans présentant des infections causées par la bactérie Gram positive documentée ou suspectée ont été inclus dans un essai randomisé, ouvert et contrôlé par un comparateur. Un groupe de patients a reçu une injection intraveineuse de ZYVOX à 10 mg / kg toutes les 8 heures, suivie de ZYVOX pour suspension buvable à 10 mg / kg toutes les 8 heures. Un deuxième groupe a reçu de la vancomycine de 10 à 15 mg/ kg par voie intraveineuse toutes les 6 à 24 heures, selon l’âge et la clairance rénale. Les patients qui avaient confirmé des infections à ERV ont été placés dans un troisième bras de l’étude et ont reçu ZYVOX 10 mg / kg toutes les 8 heures par voie intraveineuse et / ou orale. Tous les patients ont été traités pendant un total de 10 à 28 jours et pourraient recevoir des médicaments antibactériens à Gram négatif concomitants si cela est cliniquement indiqué. Dans la population en intention de traiter (ITT), il y avait 206 patients randomisés en linézolide et 102 patients randomisés en vancomycine. Les taux de guérison pour les ITT, les MITT et les patients cliniquement évaluables sont présentés dans le tableau 16. Une fois l’étude terminée, 13 patients supplémentaires âgés de 4 jours à 16 ans ont été inscrits dans une extension en ouvert du bras ERV de l’étude. Le tableau 17 présente les taux de guérison clinique par agent pathogène pour les patients pouvant être évalués sur le plan microbiologique, y compris les patients atteints d’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine, issus de la prolongation de cette étude.

Tableau 16: Taux de Guérison lors de la Visite de Test de Guérison pour les Patients Pédiatriques en Intention de Traiter, en Intention de Traiter Modifiée et Évaluables Cliniquement pour l’Ensemble de la Population et selon un Diagnostic de Base sélectionné

Tableau 17: Taux de Guérison lors de la Visite de Test de Guérison pour les Patients Pédiatriques Évaluables Microbiologiquement avec des Infections dues à des Agents pathogènes à Gram positif