On dit que les patients présentant une thrombose veineuse profonde (TVP) en l’absence de facteurs de risque identifiables présentent une TVP non provoquée ou idiopathique. Les événements récurrents sont beaucoup plus fréquents chez ces patients (10% versus ≤ 3% à 1 an) par rapport aux patients présentant une TVP provoquée par un facteur de risque réversible, et de tels événements représentent un problème de santé majeur.1 Trois mois d’anticoagulation sont suffisants pour diminuer le risque de thrombose récurrente liée à la TVP initiale. Cependant, une fois le traitement interrompu, le risque de récidive augmente considérablement. Il a été suggéré que 30% à 50% des patients présentent une récidive à 10 ans.2,3 Les facteurs associés à une probabilité plus élevée de récidive sont le sexe masculin, un dimère D élevé, une résolution incomplète de la TVP, un indice de masse corporelle ≥30 et un syndrome post-thrombotique.4 En fait, un certain nombre d’outils ont été développés pour déterminer le risque de récidive après une TVP.

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Dans le paradigme de prise en charge actuel, les patients atteints de TVP non provoquée sont évalués pour une anticoagulation à long terme après un traitement initial de 3 à 6 mois d’anticoagulation. Les risques de saignement majeur pendant un traitement prolongé sont périodiquement mis en balance avec les avantages d’une anticoagulation continue chez les patients à haut risque. Les données à l’appui de cette approche proviennent de 4 études démontrant une diminution de la thromboembolie veineuse récurrente (TEV) de 90% avec un traitement par antagonistes de la vitamine K à dose conventionnelle prolongée (VKA).5 Des saignements majeurs surviennent chez 20 patients sur 1000, et il n’existe pas encore d’outil de prédiction validé pour prédire le rapport bénéfice–risque d’un traitement prolongé.6 Facteurs associés à un risque accru de saignement comprennent un âge avancé > 75 ans, des antécédents de saignement gastro-intestinal, un accident vasculaire cérébral non cardioembolique, une maladie rénale ou hépatique, une utilisation concomitante d’antiplaquettaires et un mauvais contrôle de l’anticoagulation.5 Dans le but de diminuer le risque hémorragique tout en conférant une protection contre la thromboembolie veineuse récurrente plusieurs approches ont été prises: anticoagulation sous-thérapeutique avec VKA, nouveaux anticoagulants oraux et aspirine.7

Deux essais ont randomisé les patients après avoir terminé une anticoagulation complète de VKA (3-6 mois) en un placebo ou un traitement sous-thérapeutique de VKA (rapport normalisé international cible de 1,5 à 1,9). Les patients recevant une anticoagulation sous thérapeutique indéfinie présentaient une réduction du risque relatif de TEV récurrente de 62% à 64%.7,8 Bien que la VKA de faible intensité ait été plus efficace que le placebo, elle était moins efficace que la VKA à dose complète. L’utilisation d’un objectif de ratio normalisé international inférieur n’a pas diminué le nombre d’événements hémorragiques cliniquement importants, ce qui a atténué l’enthousiasme général pour cette approche.8

De nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) qui ne nécessitent pas de surveillance ni d’ajustement posologique sont apparus comme une alternative pratique pour la prévention à long terme des TEV récurrentes. À ce jour, 3 essais ont évalué les NOAC contre le placebo pendant 12 mois supplémentaires de traitement au–delà de l’anticoagulation9-11 initiale (tableau). Dans une méta-analyse groupée des données, les NOACS ont diminué le risque de récidive de TEV ou de décès lié à la TEV de 84% avec un nombre nécessaire pour traiter de 17 par rapport au placebo.12 Cependant, les saignements sont restés une source importante de morbidité avec un risque plus élevé d’hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes (4,6% contre 2,0%; rapport de cotes, 2,69; intervalle de confiance à 95%, 1,25–5,77) dans le groupe NOAC et un nombre nécessaire pour nuire de 39,12 Un essai a évalué le dabigatran par rapport à la warfarine pour le traitement prolongé de l’ETV. Dans cet essai, les patients ont été randomisés à raison de 150 mg de dabigatran deux fois par jour ou de warfarine (avec un ratio normalisé international objectif de 2,0-3,0) pendant 12 mois après la fin de l’anticoagulation aiguë. Le principal point final de la TVP symptomatique, de l’embolie pulmonaire mortelle et de la mortalité toutes causes confondues était similaire entre les 2 groupes. Un risque moindre de saignement majeur (5,6 % versus 10,2 %, P< 0,001) a été compensé par l’incidence accrue du syndrome coronarien aigu dans le groupe dabigatran (0,9 % versus 0,2 %, P = 0,02).9 Les dépenses et l’absence de tout agent d’inversion couramment disponible représentent des inconvénients à l’utilisation des CNAC.

Malgré une disponibilité universelle, un coût peu coûteux et un profil d’innocuité des médicaments bien établi, l’utilisation de l’aspirine n’a auparavant pas été largement étudiée en dehors de la population de chirurgie orthopédique pour le traitement ou la prévention de la TEV. En pratique, l’aspirine peut représenter un traitement intermédiaire pratique entre l’absence de traitement et l’anticoagulation indéfinie, équilibrant le risque de saignement avec l’avantage de prévenir la thrombose récurrente dans une population à risque modéré. Deux essais ont récemment été achevés pour répondre à cette question : l’étude sur la Warfarine et l’aspirine (WARFASA)13 et l’étude sur l’Aspirine pour prévenir la thromboembolie veineuse récurrente (ASPIRE).14 Dans les deux essais, l’aspirine a été comparée au placebo après un minimum de 6 semaines d’anticoagulation chez les patients atteints d’ETV non provoqués. Les patients ont été traités avec 100 mg d’aspirine ou un placebo pendant 2 à 4 ans. Dans les deux essais, une diminution de la TEV récurrente a été démontrée avec un faible risque de saignement majeur. Cependant, aucune des deux études n’a permis de détecter des effets modérés du traitement parmi différents sous-groupes de patients.

L’étude Aspirin for the prevention of recurring veinous thromboembolism study (INSPIRE)15 a été conçue pour délimiter plus précisément les effets thérapeutiques des essais WARFASA et ASPIRE dans des sous-groupes pré-spécifiés en combinant les résultats au niveau du patient avant le déblocage des 2 bras. L’étude a initialement été alimentée pour détecter avec une confiance de 80% une réduction de 30% de la TEV récurrente, bien qu’en raison de la lenteur de l’inscription, elle ait finalement été alimentée pour détecter une réduction de 35% de la TEV récurrente. Une TEV est survenue chez 18,4% des patients sous placebo et chez 13,1% des patients sous aspirine (hazard ratio, 0,68; intervalle de confiance à 95%, 0,51–0,90; P = 0,008), ce qui correspond à un nombre nécessaire au traitement de 42 pour prévenir 1 apparition symptomatique d’une TEV. Les données supplémentaires recueillies à partir de cette analyse ont été les plus utiles pour identifier les populations les plus susceptibles d’en bénéficier (hommes et personnes âgés de ≥65 ans) et évaluer l’effet du traitement au fil du temps. La réduction absolue des événements récurrents était significativement plus importante au cours de la première année où le risque de récidive était le plus élevé.

Il est surprenant, étant donné que les plaquettes sont connues pour être au cœur de la thrombose, que le traitement antiplaquettaire n’ait pas été envisagé plus tôt pour être comparé dans un essai contrôle randomisé rigoureux pour la prévention de la TVP. Cependant, les données expérimentales soutenant directement le rôle de la plaquette dans la TVP faisaient généralement défaut. Un premier rapport avec un modèle expérimental de rongeur suggère que les plaquettes ont directement contribué à la thrombose veineuse aiguë16, mais la plupart des recherches expérimentales sur la thrombose veineuse au cours des 2 dernières décennies se sont concentrées sur le rôle des leucocytes et de la paroi veineuse.17,18 Ceci est dû au dogme classique selon lequel la formation de caillots rouges riches en fibrine dans la thrombose veineuse est principalement entraînée par la voie de coagulation, alors que la thrombose artérielle serait davantage entraînée par les plaquettes. Cependant, des données expérimentales récentes utilisant des modèles murins suggèrent que la plaquette est un composant critique de la TVP précoce. Tout d’abord, l’assemblage et la colocalisation de la cascade de coagulation se produisent à la surface plaquettaire en juxtaposition à l’endothélium.19 Deuxièmement, la libération du facteur von Willebrand constitue un pont entre la plaquette et l’endothélium. Des études utilisant des souris délétées du gène du facteur von Willebrand ont confirmé une diminution de la taille du thrombus qui n’était pas inversée avec le facteur VIII exogène, dans un modèle de thrombose veineuse à débit limité.20 L’extrapolation des données aux humains est quelque peu limitée avec tout système de modèle animal de maladie humaine, y compris les modèles de TVP à stase partielle ou totale.21 L’étude INSPIRE actuelle est particulièrement pertinente car il n’existe pas (encore) de modèles animaux de TVP récurrente.

La physiopathologie de la TVP récurrente non provoquée peut être différente de la TVP primaire. Comment ? Il est probable que la paroi veineuse soit endommagée par l’insulte initiale du thrombus, même chez ceux qui lysent complètement leur TVP. Bien que les exemples histopathologiques directs des tissus soient rares, les modifications de la paroi veineuse post-TVP sont illustrées physiologiquement par le reflux valvulaire et les parois veineuses épaissies et non conformes, qui aboutissent ensemble au syndrome post-thrombotique. Ainsi, l’endothélium qui est régénéré après l’élimination du thrombus peut être plus susceptible de se thromboser. Curieusement, les données cliniques actuelles suggèrent que la plaquette pourrait être plus centrale dans la TVP récurrente que dans la TVP primaire.

Comment prendre ces informations et faire des recommandations actuelles? Nous suggérons que pour les patients qui ont un TEV non provoqué (idiopathique) et qui présentent un risque élevé de récidive et qui auraient normalement besoin d’une anticoagulation à long terme ou à vie, ils restent sous VKA oral ou 1 des NOAC et ne suivent pas de traitement à l’aspirine (Figure). D’autre part, pour les patients présentant une TEV non provoquée et un risque modéré de récidive, l’utilisation de 1 aspirine par jour plutôt que rien serait indiquée. Pour les patients présentant un TEV non provoqué et un faible risque de récidive, aucun autre traitement n’est indiqué. Pour les patients présentant un TEV provoqué, un total de 3 mois d’anticoagulation est indiqué. De nombreuses questions restent sans réponse à partir des données actuelles, notamment les suivantes :

1. Existe-t-il une durée optimale de traitement par aspirine chez les patients présentant une TEV non provoquée et un risque modéré de récidive?

2. L’aspirine doit-elle être utilisée chez les patients présentant une TEV non provoquée et un faible risque de récidive?

3. Pour les patients atteints d’une TEV provoquée qui n’auraient normalement pas besoin d’anticoagulation à long terme (un patient présentant un premier épisode d’TEV et une cause qui s’est inversée comme la TEV associée à une chirurgie ou à l’utilisation de contraceptifs oraux), la prise de 1 aspirine par jour à la fin d’un cycle complet d’anticoagulation est-elle bénéfique?

4. D’autres médicaments tels que les statines vont-ils créer une synergie avec l’aspirine pour réduire l’incidence des TEV récurrentes?

5. Les theinopyridines antiplaquettaires les plus puissantes seront-elles plus ou moins efficaces que l’aspirine?

6. Étant donné que les patients atteints de cancer ne représentaient qu’une faible proportion des patients et que les patients atteints de maladie coronarienne étaient exclus, quelles sont les recommandations dans ces groupes de patients?

7. Enfin, les données actuelles sur seulement un peu >1200 patients tiendront-elles dans l’utilisation clinique quotidienne?

Comme c’est le cas pour toutes les bonnes études, d’autres questions restent à répondre et sont les germes de futures études.

Notes de bas de page