Démographie et antécédents familiaux

Un total de 130 patients atteints du syndrome de Leigh ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 11 paires de frères et sœurs. Il y avait une légère prépondérance masculine (78 hommes; 52 femmes). La majorité des patients étaient européens (73,1%), suivis des Nord-Africains (9,2%), des Turcs (3,8%), des Kurdes (2,3%) et d’autres groupes ethniques (11,6%).

La consanguinité parentale était présente chez 31 patients de 24 familles. Ceux-ci étaient européens (n= 7), nord-Africains (n = 7), Turcs (n= 4), Kurdes (n= 2), Pakistanais (n= 2), Libanais (n= 1) et Irakiens (n= 1). La présence de troubles mitochondriaux ne répondant pas aux critères du syndrome de Leigh a été rapportée chez des frères et sœurs à trois de nos patients atteints du syndrome de Leigh. Deux d’entre eux, l’un atteint d’encéphalopathie néonatale et l’autre d’une cardiomyopathie infantile, sont décédés prématurément et l’autopsie n’a pas été pratiquée. Le troisième fait référence à un frère avec des caractéristiques cliniques et une évolution similaires à son frère atteint du syndrome de Leigh, mais sans les résultats de neuroimagerie décrits dans notre critère d’inclusion (ii).

Des résultats neurologiques anormaux ont été rapportés chez trois mères d’enfants atteints du syndrome de Leigh, porteurs des mêmes mutations que leurs enfants – deux avec un déficit en PDHc et une avec une mutation pathogène de MT-ATP6. Une de ces mères souffrait de polyneuropathie et d’ataxie, une mère avait des tremblements intentionnels, une hyperréflexie des membres inférieurs, un pes cavus et des difficultés à marcher sur les talons, et la troisième mère avait des tremblements intentionnels et au repos.

Antécédents périnataux

19 patientes (14,6 %) sont nées prématurées. La plupart des grossesses se sont déroulées sans incident (77,7%); les causes les plus fréquentes de grossesse compliquée étaient la prééclampsie et les oligohydramnios. 13 patients (10,0%) sont nés petits pour l’âge gestationnel, tandis que deux patients présentaient une restriction de croissance intra-utérine. La microcéphalie était évidente à la naissance chez six patients (4,6 %). Le score médian d’Apgar à 1, 5 et 10 minutes était de 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Neuf patients (6,9%) présentaient des difficultés respiratoires à la naissance, dont huit ont nécessité les interventions suivantes: intubation / ventilation (n = 4), oxygène par masque (n = 2) et CPAP nasale (n = 2). 30 patients (23,1%) ont présenté des signes pathologiques à la naissance, qui, en plus des difficultés respiratoires, étaient une hypotonie / disquette (n = 7); complications cardiaques (n = 5); acidose lactique (n = 4); difficultés d’alimentation /succion (n = 3); dysmaturité (n = 2); hypoglycémie (n = 2); hyperbilirubinémie (n = 2); hyperammonémie (n = 2); crises d’épilepsie (n = 1); hypertonie (n = 1); contractures (n = 1), caractéristiques dysmorphiques (n = 1) et augmentation du lactate plasmatique avec hyponatrémie (n = 1).

Apparition de la maladie et âge au test diagnostique

L’âge médian d’apparition de la maladie était de 7 mois, 80,8 % se présentant à l’âge de 2 ans (figure 1). Aucune différence entre les sexes n’a été observée en ce qui concerne l’âge d’apparition (p = 0,775). L’apparition périnatale de la maladie a été rapportée chez 17 patients (13.1%), tandis que trois patients ont été signalés comme ayant une apparition intra-utérine. L’un de ces patients présentait une cardiomégalie et des ventricules élargis et des kystes germinolytiques à l’échographie prénatale, ainsi qu’une hypotonie et une acidose lactique à la naissance; l’étiologie génétique de ce patient est encore inconnue. Le deuxième patient dont l’apparition intra-utérine a été signalée, présentant des contractures à la naissance, avait un score d’Apgar de 2-5-8 et des complications respiratoires nécessitant une intubation. On a constaté que ce patient avait des mutations SUCLA2. La troisième patiente avait un syndrome de Leigh associé au MT-ND3 et des antécédents périnataux inconnus.

Âge médian d’apparition de la maladie.

Les patients ayant le dernier âge d’apparition – supérieur au 90e percentile de la distribution de l’âge d’apparition de tous les patients inclus – étaient 13 patients dont l’âge d’apparition était supérieur à 4,9 ans. Leurs présentations cliniques et l’évolution de la maladie sont résumées dans le tableau 1.

Les patients ont subi des tests diagnostiques pour une suspicion de maladie mitochondriale à un âge médian de 2,3 ans (intervalle interquartile Q25-Q75: 0,8-6,3 ans). Le temps médian écoulé entre l’apparition de la maladie et les tests diagnostiques était de 0,9 ans (intervalle interquartile Q25-Q75 : 0,2-3,1 ans).

Caractéristiques cliniques à l’apparition

Le syndrome de Leigh s’est présenté initialement avec des résultats moteurs anormaux chez la grande majorité des patients (82,8%). Les autres caractéristiques communes étaient des anomalies oculaires (25,0%), des difficultés d’alimentation / succion (14,1 %), des crises d’épilepsie (13,3 %) et une incapacité à prospérer (10,2 %). Les caractéristiques cliniques au début par rapport à l’âge au début sont représentées à la figure 2.

Aperçu des caractéristiques cliniques au début.

Caractéristiques cliniques tout au long de l’évolution de la maladie

Un aperçu des caractéristiques cliniques des patients est présenté dans le tableau 2. Les caractéristiques cliniques les plus courantes étaient les anomalies motrices (99,2 %), suivies des anomalies oculaires (60,8 %) (tableau 2). Plus de la moitié des patients avaient au moins trois systèmes organiques affectés au cours de la maladie. Les trois systèmes les plus fréquemment impliqués étaient le système moteur, visuel et gastro-intestinal (tableau 2).

Résultats moteurs anormaux

L’hypotonie était la découverte motrice la plus fréquente (74,6 %), suivie de réflexes tendineux anormaux (47,7 %) et dystonie (44,6 %) (tableau 3). Les caractéristiques motrices les plus courantes étaient une hypotonie observée chez 59,2 % des patients, des réflexes tendineux anormaux (14,6 %) et une ataxie (12,3 %) (fichier supplémentaire 2: Tableau S2). La relation entre les résultats moteurs au début et l’âge au début du syndrome de Leigh est illustrée à la figure 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Résultats oculaires anormaux

Des résultats oculaires anormaux étaient présents chez 79 patients (60,8 %), le plus répandu étant le nystagmus (23,8 %), suivi d’un strabisme (19,2 %), d’une déficience visuelle (16,2 %), d’une atrophie optique (14,6 %). , ptosis (13,1%) et ophtalmoplégie (12,3%).

Crises d’épilepsie

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez 51 patients (39,2%) et ont été classées selon les ILAE comme suit: crises généralisées (22,3%), crises focales (14,6%) et spasmes épileptiques (6,1%). Dans le sous-groupe de patients présentant des crises généralisées, des crises myocloniques ont été rapportées chez huit patients et une épilepsie d’absence chez trois patients. Une résistance au traitement antiépileptique a été rapportée chez 16 patients.

Dysfonctionnement respiratoire

Un dysfonctionnement respiratoire était présent dans 37,7 % des cas, l’hyperventilation et/ou le schéma respiratoire anormal étant le type le plus répandu (20,0 %), suivi de l’apnée (16,1 %), de la maladie respiratoire obstructive ou restrictive (13,8 %) et de l’hypoventilation centrale (10,0 %).

Dysfonctionnement cardiaque

Un dysfonctionnement cardiaque était présent chez 23 patients (17.7%), plus de la moitié ayant une cardiomyopathie hypertrophique (9,2%). Des anomalies d’arythmie / conduction ont été rapportées chez cinq patients et une cardiomyopathie dilatée a été rapportée chez deux patients.

Autres caractéristiques cliniques

59 patients ont présenté des difficultés d’alimentation (45,4%) suffisantes pour nécessiter une alimentation par sonde (20,0%) et/ou une gastrostomie (33,0%). Un retard mental a été constaté chez 48 patients (36,9%). La gravité du retard mental a été classée comme légère chez 11 patients, modérée chez 17 patients, sévère chez 15 patients, profonde chez trois patients et non précisée chez deux patients. Une déficience auditive a été identifiée chez 25 patients et était neurosensorielle chez 22 patients, conductrice chez deux patients et mixte chez un patient. Une dysfonction hépatique a été présente chez 16 patients (12,3%), avec des transaminases hépatiques élevées chez 12 patients; des anomalies structurelles définies par échographie ou biopsie, y compris une stéatose hépatique et / ou une fibrose chez quatre patients; une insuffisance hépatique sévère chez deux patients et une hépatomégalie chez deux patients. La microcéphalie était présente chez 15 patients (11,5 %).

Les autres résultats rapportés par ordre décroissant de fréquence étaient: dysfonction gastro-intestinale – y compris constipation, diarrhée, dysphagie, vomissements, gastrite, mégacôlon, paralysie intestinale (11,5%); dysarthrie (11,5%); hyperhidrose / transpiration excessive (9,2%); retard moteur (9,2%); neuropathie périphérique (6,9%); scoliose (6,9%); retard de la parole (6,1%); dysfonction rénale (5,4%); troubles du sommeil (2,3%); hypothermie / hyperthermie (2,3% ); troubles psychotiques (1,5%) et dysfonctionnement hématologique chez deux patients, dont l’un présentait une thalassémie b mineure et un autre a développé une anémie et une thrombocytopénie plus tard dans l’évolution de la maladie.

Résultats biochimiques, histologiques et génétiques

Les principaux résultats biochimiques, histologiques et génétiques sont résumés dans le tableau 4. 25% des patients ayant des valeurs de lactate disponibles présentaient un taux maximal de lactate dans le sang et/ ou le liquide céphalo-rachidien (LCR) inférieur ou égal à 2,4 mmol/l, ce qui était considéré comme normal. Parmi les patients présentant des taux de lactate normaux tout au long de l’évolution de la maladie, 10 patients présentaient une maladie génétiquement vérifiée (tableau 4). Lactate élevé dans le LCR (>2.4 mmol/l) était associée à l’apparition précoce du syndrome de Leigh avant l’âge de 6 mois (p = 0,013), à la présence d’hypotonie (p = 0,002), à des exacerbations aiguës et/ou à des rechutes (p = 0,014), à des lésions du tronc cérébral sur neuroimagerie (p = 0,002) et à l’absence de dystonie (p = 0,011). Aucune corrélation n’a été trouvée entre les taux de lactate dans le LCR et des antécédents de convulsions, des résultats cliniques anormaux autres qu’une hypotonie, des résultats de neuroimagerie spécifiques ou le résultat de survie.

Une activité enzymatique anormale de la chaîne respiratoire a été observée chez 70% des patients examinés, la plus répandue étant une déficience en complexe I. Chez 24 des 57 patients présentant des résultats histologiques anormaux dans le muscle, au moins l’un des éléments suivants a été trouvé: déficit en cytochrome c oxydase, déficit en succinate déshydrogénase, fibres rouges déchiquetées et signes de prolifération mitochondriale anormale. L’étiologie génétique a été confirmée chez 77 patients (59,2 %) dont les mutations de l’ADN nucléaire étaient beaucoup plus fréquentes que les mutations de l’ADN mitochondrial (37,7% et 21,5 % respectivement) (Tableau 4).

Exacerbations aiguës

La population étudiée a été suivie pendant une période médiane de 9,6 ans après l’apparition de la maladie. Au total, 56,9% des patients ont présenté au moins une exacerbation aiguë nécessitant une hospitalisation au cours de leur évolution, 43.8% au cours de l’année précédente. Parmi ceux-ci, un quart a eu au moins trois exacerbations au cours de l’année précédente. Des soins intensifs ont été nécessaires chez 39,2% des patients hospitalisés. La principale cause d’exacerbation aiguë était l’infection (60,8%); les autres causes comprenaient des complications respiratoires (13,5%), des épisodes d’AVC (4,0%) et une mauvaise nutrition ou une déshydratation (4,0%).

Statut de survie

53 patients étaient en vie au moment de l’analyse des données (40,8 %), 51 étaient morts (39,2 %) et 26 (20,0 %) ont été perdus de vue lors du suivi. L’âge médian au décès était de 2,4 ans (intervalle : 1 mois – 21 ans). Le temps médian écoulé entre l’apparition de la maladie et le décès était de 1,8 an. Les principales causes de décès étaient les complications respiratoires (51,0%), la progression du syndrome de Leigh (17,6%) ou l’infection (17,6 %). L’analyse de la survie de la population étudiée est illustrée à la figure 4.

Courbe de survie de Kaplan-Meier.

Facteurs associés à des exacerbations aiguës et / ou à des rechutes

Les facteurs suivants ont été analysés à l’aide d’une analyse univariée: sexe, âge au début en dessous de 6 mois par rapport à plus de 6 mois, signes pathologiques à la naissance, déficit IV complexe, maladie génétiquement vérifiée, mutations de l’ADN mitochondrial, mutations nucléaires, présence de défauts génétiques spécifiques (c.-à-d. SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; sous-unités mitochondriales de la NADH déshydrogénase 1 à 6), pathologie musculaire, dysfonctionnement du tronc cérébral sur la neuroimagerie, dysfonctionnement des ganglions de la base seul sur la neuroimagerie et présence de l’une des caractéristiques cliniques suivantes – dystonie, ataxie, crises d’épilepsie, dysfonctionnement cardiaque, échec de la croissance, dysfonctionnement hépatique. Parmi ceux-ci, la présence de signes pathologiques à la naissance et des antécédents de crises d’épilepsie ont montré une association significative avec une occurrence plus élevée d’exacerbations aiguës et / ou de rechutes. La présence d’un dysfonctionnement des ganglions de la base seul lors de la neuroimagerie était significativement associée à une fréquence plus faible d’exacerbations aiguës et / ou de rechutes.

Nous avons ensuite testé ces facteurs en utilisant une analyse de régression logistique multiple. Cela a confirmé que la présence de signes pathologiques à la naissance et des antécédents de crises d’épilepsie sont les deux facteurs significativement associés à une survenue plus élevée d’exacerbations aiguës et / ou de rechutes (p = 0,0081 et p = 0,0005, respectivement).

Facteurs associés à la survie

Les mêmes facteurs ont été analysés pour leur association avec la survie du patient, ainsi que la survenue d’exacerbations / rechutes aiguës et la nécessité de soins intensifs. L’analyse univariée a montré que les facteurs suivants étaient associés à une survie plus faible: âge d’apparition inférieur ou égal à 6 mois, antécédents de crises d’épilepsie, incapacité à prospérer, hospitalisation en unité de soins intensifs, maladie génétiquement vérifiée, mutations SLC19A3, mt.8993 Mutation T>G, mutations SURF1 et lésions du tronc cérébral sur la neuroimagerie. L’analyse multivariée a confirmé que l’âge d’apparition avant 6 mois, l’échec de la croissance, les lésions du tronc cérébral lors de la neuroimagerie et la nécessité de soins intensifs sont des prédicteurs d’une survie plus faible (Figures 5, 6, 7 et 8, fichier supplémentaire 3: Figure S1).

Courbe de survie de Kaplan-Meier pour l’apparition de la maladie avant par rapport à après l’âge de 6 mois.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.