Les tumeurs ovariennes borderline diffèrent du cancer épithélial de l’ovaire par leur faible incidence, leur association fréquente avec l’infertilité, leur faible association avec des mutations des gènes BCRA, des pourcentages différents des types histologiques les plus courants, un diagnostic précoce et un taux de survie élevé, même lorsqu’elles sont associées à une atteinte péritonéale. Ils surviennent chez les femmes plus jeunes, c’est pourquoi l’un des objectifs chez ces patientes sera la préservation de la fertilité. La prise en charge de ces tumeurs a été largement discutée et continue d’être controversée. Les dernières découvertes soulignent l’importance d’une stadification complète en chirurgie radicale et conservatrice, pour choisir le traitement le plus complet et obtenir un pronostic précis. L’un des objectifs du présent article est d’examiner en profondeur les indications, les avantages et les inconvénients de chaque type de chirurgie, ainsi que l’utilité du traitement médical. En outre, l’article vise à revoir les directives de suivi et à clarifier les principaux facteurs pronostiques qui affectent la récurrence et la survie de ces patients.

Classification des tumeurs ovariennes de l’OMS.

Les tumeurs ovariennes borderline (BOT) sont qualifiées de tumeurs à faible potentiel malin par la FIGO depuis 1971. Elles sont classées dans les tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire, constituant 10 à 20 % de celles-ci.

Leur incidence est faible, et est calculée dans les séries européennes à environ 4,8/100 000 nouveaux cas par an et encore plus faible dans les séries américaines, entre 1,5 et 2,5/100 000 cas par an.

Ils surviennent chez les femmes à environ 40 ans (dans 27 à 36% des cas, les tumeurs surviennent à un âge plus jeune), contre une occurrence moyenne à 60 ans dans le cas d’un carcinome invasif.

Les facteurs de risque et de protection de l’apparition du BOT sont similaires à ceux du carcinome; cependant, l’association avec des mutations dans les gènes du BCRA est exceptionnelle. Dans certaines études, une augmentation de l’incidence (deux à quatre fois plus grande) du BOT séreux chez les femmes suivant des techniques de procréation assistée a été observée. Cela semble avoir une certaine corrélation avec les niveaux hormonaux atteints lors de la stimulation ovarienne et les dommages causés par des ponctions gonadiques répétées.

Certains patients atteints de BOT (16 à 30%) sont asymptomatiques lors du diagnostic et la découverte est fortuite; néanmoins, lorsqu’il y a des symptômes, ceux-ci sont souvent non spécifiques, similaires à d’autres tumeurs annexes, telles que des douleurs pelviennes ou une distension abdominale.

Classificationmodifier

Selon leur taille, les robots sont classés selon la classification FIGO utilisée pour d’autres tumeurs ovariennes; cependant, la majorité de ces tumeurs (70 à 80%) sont diagnostiquées au stade I, contre 25% des carcinomes. Un diagnostic de BOT aux stades II et III est rare et exceptionnel au stade IV.

La plupart des BOTS, comme les carcinomes, sont des tumeurs séreuses, représentant environ 53 à 65%. Le BOT mucineux représente entre 32% et 42% du total (contre moins de 10% des carcinomes ovariens mucineux). Le reste des robots (moins de 5%) est composé de tumeurs de l’endomètre, de tumeurs à cellules claires, de tumeurs de Brenner et d’autres histologies uniques.

BOTEdit séreux

Les tumeurs sont bilatérales dans un tiers des cas. Ceux-ci sont associés à des implants péritonéaux dans 35% des cas, dont jusqu’à 15-25% peuvent être des implants invasifs, l’épiploon étant la zone la plus fréquemment touchée. De plus, à des stades avancés, ceux-ci peuvent être associés à une atteinte lymphatique dans environ 27% des cas, y compris dans l’ordre décroissant de fréquence: régions pelviennes, omentales et mésentériques, et paraaortiques et supradiaphragmatiques.

Le ROBOT séreux peut être divisé en deux sous-types:

– Le motif typique (90%) est souvent une masse kystique uniloculaire avec de fines cloisons à l’intérieur.

– Le motif micropapillaire (10%) présente des caractéristiques histologiques spécifiques (aspect micropapillaire contigu sur > 5 mm ou dans plus de 10% de la tumeur). Ce dernier a un pronostic pire puisque la majorité est associée à un taux de récidive plus élevé sous forme invasive, à un pourcentage plus élevé de bilatéralité et de présence d’implants invasifs, et à un relèvement lors de la chirurgie de restaging. Cependant, les dernières publications suggèrent que le BOT séreux avec motif micropapillaire et sans implants (stade I) ou avec des implants non invasifs (II et III) pourrait avoir le même pronostic que le BOT séreux sans motif micropapillaire. Par conséquent, la malignité est plus étroitement liée à la présence et au caractère invasif des implants.

BOTEdit mucineux

Ceux-ci ont tendance à être plus gros que les BOTS séreux et ont une structure kystique uniloculaire ou multiloculaire, avec des cloisons fines dans leurs nodules intérieurs et intra-muros. Les implants péritonéaux sont très rares (15%), et lorsqu’ils surviennent, une histologie mixte ainsi que la présence de pseudomyxome péritoine doivent être exclues. Ceux-ci sont considérés comme une entité différenciée, dans laquelle l’atteinte péritonéale d’un carcinome mucineux est principalement d’origine digestive, généralement de l’appendice.

Ils sont divisés en deux sous-types : .

• Intestinal (85-90%): la majorité d’entre eux sont unilatéraux et dans le cas d’un événement bilatéral, le cancer intestinal primaire doit être exclu.
• Endocervical ou müllérien (10-15%): ceux-ci sont bilatéraux dans au moins 40% des cas et 20 à 30% sont associés à des endométriomes ipsilatéraux ou à une endométriose pelvienne, ainsi qu’à un BOT d’histologie mixte (séromucineux).

DiagnosisEdit

Histopathologie des tumeurs borderlines séromucineuses; images microscopiques montrant une variété de types de cellules.
(a) Parfois, les cellules mucineuses à cytoplasme volumineux peuvent imiter les cellules caliciformes. Les cellules ciliées légèrement éosinophiles mélangées sont presque toujours identifiables.
(b) Contexte d’infiltration neutrophile importante. Mélange de cellules mucineuses, de cellules éosinophiles et de certaines cellules claires, avec des atypies et des stratifications nucléaires légères ou modérées.
(c) Cellules indifférentes avec un cytoplasme éosinophile abondant.
(d) Épithélium de type endométrioïde.
(e) Épithélium squameux.
(f) Effacer les cellules. L’aspect focal de l’ongle est également visible (coin inférieur droit).

Bien que le diagnostic de BOT suspecté soit effectué à l’aide d’analyses, d’ultrasons, d’imagerie par résonance magnétique et de tomographie par émission de positons (TEP), ainsi que macroscopiquement, il n’est pas possible de différencier BOT d’autres tumeurs ovariennes. Le diagnostic définitif est histologique. Les critères histologiques pour le diagnostic sont: la prolifération des cellules épithéliales, l’épithélium stratifié, les projections papillaires microscopiques, le pléomorphisme cellulaire, l’atypie nucléaire et l’activité mitotique. De plus, il ne peut y avoir d’invasion stromale, ce qui les différencie des carcinomes invasifs.

Cependant, dans 10% des BOT, il existe des zones de microinvasion, avec des cellules présentant les mêmes caractéristiques que les BOT, définies par des foyers de < 5 mm ou qui n’envahissent pas le stroma > 10 mm2. La microinvasion stromale est un facteur pronostique indépendant controversé car elle apparaît plus fréquemment chez les robots séreux et est associée à une fréquence plus élevée de motifs micropapillaires et à l’apparition d’implants péritonéaux. Il est considéré comme un prédicteur de récidive sous forme invasive.

L’extension péritonéale du BOT, appelée implants, est caractérisée comme non invasive (85%) lorsque la prolifération épithéliale n’affecte que la surface péritonéale; alors qu’avec les implants invasifs, il se produit en outre une extension du tissu sous-jacent, tel que l’épiploon ou la paroi intestinale.

Une fois les ROBOTS complètement retirés chirurgicalement, ils peuvent récidiver, et peuvent être de type limite (la majorité), auquel cas la survie n’est pas affectée, ou de type carcinome invasif, auquel cas le pronostic de ces patients peut être considérablement affecté.

Facteurs de prise en charge et de pronostic

Cancers de l’ovaire chez les femmes âgées de 20 ans et plus, la zone représentant l’incidence relative et la couleur représentant le taux de survie relative à cinq ans. L’adénocarcinome limite est inclus en bas à droite.

Le traitement chirurgical du BOT dépend de l’âge du patient, de ses souhaits en matière de reproduction, du stade du diagnostic et de la présence ou de l’absence d’implants invasifs.

La classification au stade FIGO est considérée comme le facteur pronostique le plus important pour la récurrence et la survie du BOT, comme c’est le cas dans les carcinomes invasifs, mais contrairement à ceux-ci, le taux de survie global est plus élevé. Des études publiées ont conclu qu’il y avait un taux de survie de 97 à 99% à cinq ans lorsqu’il était diagnostiqué au stade I, qui a diminué à 70 à 95% à dix ans en raison de récidives tardives; et à 65-87% dans les étapes II et III à cinq ans.

La stadification chirurgicale est basée sur des résultats opératoires, et consiste à effectuer toutes les procédures dans les guides cliniques standardisés expliqués ci-dessous, soit lors d’une première chirurgie, soit lors d’une seconde, si nécessaire, bien qu’il y ait beaucoup de controverse autour d’une seconde car elle ne semble pas affecter la survie du patient. Une chirurgie sera considérée comme « incomplète » dans les cas où toutes les procédures n’ont pas été effectuées, sauf dans les cas où la préservation de la fertilité était une préoccupation, auquel cas, toutes les procédures à l’exception de l’hystérectomie et de l’annexectomie unilatérale ont été effectuées.

Tableau 1. Facteurs de mauvais pronostic du BOT.

• Stades FIGO (II-III-IV)
• BOT mucineux
• Implants invasifs
• Motif papillaire
• Chirurgie incomplète
• Microinvasion
• Chirurgie conservatrice
• Carcinome intracystique
• Âge >40
• Rechute extraovarienne

La stadification non optimale chez les patients atteints de BOT a un pronostic médiocre (tableau 1), car sans exploration péritonéale profonde, il pourrait y avoir des implants péritonéaux invasifs. L’importance d’une stadification chirurgicale correcte réside dans la nécessité de modifier le traitement chirurgical et le traitement adjuvant postopératoire en cas de présence d’une pathologie supplémentaire. Théoriquement, la survie à long terme serait diminuée chez les patients présentant une stadification non optimale avec des implants invasifs, bien que les données ne semblent pas statistiquement significatives dans la littérature, probablement en raison du bon pronostic global du BOT et du faible nombre de cas de chaque série. De plus, une stadification non optimale est considérée comme un prédicteur de rechute, car les femmes ayant une chirurgie incomplète présentent un taux de rechute plus élevé, pouvant atteindre le double.

Malgré le fait que seulement 15% des tumeurs unilatérales sont associées à une extension péritonéale, contre 56% pour les chirurgies bilatérales, et avec des chirurgies radicales et conservatrices comme objectifs, il semblerait que la solution la plus judicieuse serait de réaliser une stadification chirurgicale complète. Cependant, cela continue d’être un sujet de discussion. Cette chirurgie serait réalisée en tant que chirurgie initiale lors de l’obtention d’un diagnostic peropératoire de BOT, ou lors d’une deuxième chirurgie si le diagnostic était retardé après une découverte peropératoire fortuite, par exemple. Il convient de garder à l’esprit que l’analyse peropératoire utilisant des échantillons frais congelés tend à sous-diagnostiquer les tumeurs bénignes chez les BOT dans 25 à 30% des cas, et les carcinomes chez les BOT dans 20 à 30%.

Chirurgie radicalEdit

Chez les femmes ménopausées et chez celles qui ont réalisé leurs souhaits de reproduction, les procédures standardisées suivantes seront effectuées: une exploration approfondie de la cavité abdominale, de la salpingo-ovariectomie bilatérale, de l’hystérectomie totale, de l’omentectomie inframésocolique, du lavage péritonéal pour obtenir des échantillons pour la cytologie, de la résection de lésions macroscopiquement suspectes et de biopsies péritonéales multiples (y compris l’épiploon, la sérose intestinale, le mésentère, le péritoine pelvien et abdominal), bien que cette pratique soit en désuétude en raison de sa faible sensibilité et du manque apparent d’utilité des biopsies randomisées où aucune lésion suspecte n’est présente.

De plus, en cas de BOT mucineux, des appendicectomies sont réalisées pour exclure les métastases ovariennes dont l’origine est un carcinome primaire de l’appendice.

Tableau 1. Facteurs de mauvais pronostic du BOT.

La lymphadénectomie pelvienne et paraortique n’est pas considérée comme nécessaire car l’atteinte des ganglions lymphatiques ne diminue pas la survie et la résection de ceux-ci ne l’augmente pas. L’atteinte lymphatique, bien qu’elle n’ait aucune valeur pronostique chez le BOT, est une zone associée à une récidive ou à une progression vers un carcinome, mais ceci est exceptionnel et donc justifié par la morbidité associée à une lymphadénectomie systématique en stadification.

Il faut garder à l’esprit que pour les femmes de moins de 40 ans, le diagnostic a un pronostic plus favorable avec un taux de survie relative de 99% à cinq ans. Néanmoins, le diagnostic s’aggrave à l’âge de 70 ans, lorsque le taux de survie à cinq ans tombe à 85%, probablement en relation avec la plus grande comorbidité liée à la chirurgie et à la période postopératoire.

Chirurgie conservateuremodifier

Pour les femmes de moins de 40 ans qui n’ont pas fini de procréer, une approche thérapeutique conservatrice peut être utilisée si les patientes sont au stade I (sans implants péritonéaux); cependant, ils doivent être informés que ce traitement peut diminuer leur fertilité (le taux d’infertilité antérieur est de 10 à 35%) en raison de la perte de tissu ovarien et d’adhérences pelviennes. Le pire facteur pronostique de récidive est la chirurgie incomplète, avec des taux de récidive de 10 à 20% contre 5% après une chirurgie radicale, bien que ces chiffres dépendent de la technique utilisée.

Dans ces cas, l’ovariectomie, la salpingo-ovariectomie unilatérale ou la cystectomie peuvent être utilisées, accompagnées, tout comme pour la chirurgie radicale, de l’exploration de la cavité, de l’omentectomie, du lavage péritonéal, de la résection de lésions suspectes, de biopsies péritonéales multiples et de l’annexectomie chez les robots mucineux. Une biopsie de routine sur l’ovaire controlatéral n’est pas considérée comme nécessaire à moins qu’une anomalie n’apparaisse macroscopiquement, car elle augmente le risque d’adhérences postopératoires et n’est pourtant pas d’une grande valeur diagnostique, car elle pourrait ne pas produire d’échantillon tumoral, comme cela se produit également avec de multiples biopsies péritonéales.

En ce qui concerne l’annexectomie, il convient de garder à l’esprit que cette procédure semble augmenter le risque de rechute controlatérale. De plus, la cystectomie, qui entraîne un risque accru de récidive sur l’ovaire ipsilatéral (31%), ne doit être pratiquée que sur les femmes présentant des tumeurs bilatérales, avec un seul ovaire, ou sur les patientes extrêmement jeunes, de sorte qu’une perte d’une masse importante de tissu ovarien pourrait affecter négativement leur fertilité ultérieurement (bien que des études récentes aient obtenu d’excellents résultats de fertilité chez les patientes traitées par salpingo-ovariectomie unilatérale). L’augmentation du taux de rechute après une cystectomie peut être causée par: rupture de kyste peropératoire, présence d’un BOT multifocal ou marges tumorales affectées après la cystectomie. La plupart de ces récidives sont de type limite, elles n’affectent donc pas les taux de survie mondiaux.

Il y a eu beaucoup de discussions quant à savoir si la chirurgie conservatrice, en particulier la cystectomie, réalisée par laparoscopie pourrait entraîner des taux de rechute plus élevés par rapport à la laparotomie, en raison du risque accru de rupture du kyste (14,9% contre 7,7%), d’une stadification incomplète, d’une dissémination cellulaire et d’une augmentation des cicatrices de trocart. Malgré cela, la plupart des études ont été réalisées rétrospectivement, de sorte que si la laparoscopie est réalisée par un spécialiste qualifié, elle offre des avantages tels qu’une morbidité plus faible et moins d’adhérences post-chirurgicales, ainsi que moins de douleur et un séjour à l’hôpital plus court.

Chez les ROBOTS mucineux, la cystectomie n’est pas recommandée comme traitement pour préserver la fertilité en raison du risque élevé de récidive sous forme de carcinome (selon certaines études jusqu’à 13% à dix ans, contre 2% à dix ans pour les ROBOTS séreux s’ils ne sont pas associés à des implants invasifs). De plus, la possibilité de coexistence de zones cancéreuses bénignes, borderlines et invasives a été décrite chez les robots mucineux, en particulier de type intestinal, ce qui implique qu’ils doivent être soigneusement examinés, compte tenu de leur grand volume dans certains cas, et le traitement de choix sera la salpingo-ovariectomie. Pour ces raisons, les ROBOTS mucineux sont globalement associés à un taux de mortalité plus élevé. Si la survie est analysée selon le type histologique, les pires résultats sont trouvés chez les patients avec des ROBOTS mucineux, avec un taux de survie global à dix ans d’environ 94% contre 96% pour les ROBOTS séreux.

Pour les femmes de moins de 40 ans qui souhaitent avoir des enfants et se présentent avec un BOT aux stades II et III (avec des implants péritonéaux), la technique chirurgicale variera en fonction du caractère invasif des implants:

• Les implants non invasifs sont bénins, de sorte que la chirurgie conservatrice peut être utilisée en toute sécurité tant que la résection totale des implants péritonéaux est effectuée.
• Implants invasifs: la présence d’implants invasifs est considérée comme le deuxième facteur le plus pertinent pour un mauvais pronostic, bien que la majorité de ces implants restent stables ou disparaissent lorsque la tumeur primaire est retirée. Pour les patients avec des implants invasifs, une chirurgie radicale avec re-sectionnement complet des implants est préférable.

Selon des études antérieures, les femmes sans implants invasifs ont un taux de survie à 10 ans de 95%, puisque la maladie progresse dans seulement 2% des cas. Cependant, pour les patients avec des implants invasifs, le taux de survie à dix ans tombe à 60-70% et la progression de la maladie vers une tumeur invasive survient dans 30% des cas. Le risque de rechute pour les ROBOTS sérieux dépend également du caractère invasif des implants, à 11% pour les implants non invasifs, et s’élevant à 45% pour les implants invasifs à 15 ans. Une récidive avec transformation en carcinome peut survenir dans jusqu’à 77% des cas, ce qui entraîne un taux de mortalité élevé.

Le débat se poursuit sur la possibilité de terminer la chirurgie chez les patientes d’abord traitées par chirurgie conservatrice, par résection du reste ovarien ipsilatéral et de l’ovaire controlatéral dès que ces patientes réalisent leurs désirs de procréation. L’hystérectomie semble inutile pour ces femmes, car l’apparition de récidives de tumeurs utérines séreuses n’a pas été observée. Ce traitement ne sera indiqué que pour les patients atteints de BOTs présentant un risque élevé de récidive (implants invasifs, microinvasion, motifs micropapillaires ou carcinome intracystique). Il peut être possible d’attendre que la récidive se produise, puis d’effectuer une chirurgie radicale, car ces conditions n’affectent pas la survie, probablement parce que la majorité se produit dans l’ovaire épargné et peut être opérée avec succès. Cependant, il existe également la possibilité d’effectuer la chirurgie radicale plus tôt en raison de l’impact psychologique produit par l’attente de la rechute, voire le risque de récidive sous la forme d’une tumeur invasive.

Chirurgie après récidive

Tableau 2. Facteurs qui suggèrent un taux plus élevé de récidive invasive.

• BOT séreux avec implants invasifs
• BOT séreux avec microinvasion stromale
• BOT séreux avec motif micropapillaire
• BOT Mucineux avec cancer intraépithélial
• BOT mucineux après cystectomie
• Atteinte péritonéale après chirurgie

Il existe deux types de traitement chirurgical (Tableau 2) pour le traitement ovaire ipsilatéral:

• Conservateur: toutes les exigences suivantes doivent être satisfaites: des femmes < de 40 ans qui souhaitent préserver leur fertilité, qui s’engagent dans des suivis exhaustifs, et qui ne portent pas d’implants invasifs.
• Radical: pour les cas qui présentent certains des éléments suivants: les patientes > âgées de 40 ans, leurs désirs de procréation achevés, auraient du mal à respecter les exigences de suivi, et les implants invasifs.

En cas de rechute extra-ovarienne limite ou invasive, une chirurgie cytoréductive comme pour le cancer primaire de l’ovaire doit être réalisée. La performance optimale de cette chirurgie est un facteur pronostique indépendant et déterminera la survie du patient, la mort survenant chez 12% des patients correctement traités contre 60% de ceux qui ont reçu un traitement insuffisant.

Traitement adjuvantmodifier

Il n’a pas été démontré que le traitement adjuvant (chimiothérapie ou radiothérapie) améliore le taux de survie des patients atteints de BOTs. La réponse aux agents cytotoxiques habituels est faible, probablement liée à la prolifération lente de ces tumeurs. Ils ne semblent pas non plus répondre aux inhibiteurs d’œstrogènes, bien qu’ils soient des récepteurs d’œstrogènes positifs dans 90% des cas. Pour cette raison, il n’y a pas d’indications actuelles pour l’utilisation de la chimiothérapie ou de l’hormonothérapie même dans les cas avancés.

La seule situation où l’utilité de la chimiothérapie a été démontrée est après une intervention chirurgicale pour des robots séreux avec des implants invasifs, pour lesquels le schéma de chimiothérapie utilisé est le même que celui du carcinome invasif (composé d’un médicament contenant du platine, tel que le cisplatine ou le carboplatine, et d’un inhibiteur mitotique, tel que le paclitaxel ou le docétaxel).

Il semble que des mutations dans les gènes KRAS ou BRAF puissent produire des cystoadénomes notés comme des robots séreux, qui pourraient évoluer plus tard en carcinome séreux de faible degré. De plus, une mutation du gène KRAS peut être impliquée dans l’origine des tumeurs mucineuses, avec leur progression correspondante vers un carcinome mucineux. Ces lignes d’étude peuvent servir au développement de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces pour les robots, car les médicaments et leur utilisation à cet égard ne sont pas encore complètement développés.

Suivi

Vingt-cinq pour cent des récidives ont été diagnostiquées après cinq ans, bien que les rechutes puissent en réalité survenir 15 ans après la chirurgie, les patients doivent donc être étroitement surveillés pendant une longue période. Trois suivis par an sont recommandés pendant les deux premières années, puis un suivi tous les six mois au cours des trois à cinq années suivantes, puis annuellement. Une surveillance étroite est recommandée pour les femmes qui ont été traitées par une chirurgie conservatrice en raison du taux élevé de rechute.

Les visites de suivi devraient inclure une exploration clinique, une échographie transvaginale et des taux de Ca125, même si certains auteurs ont suggéré d’ajouter du Ca19,9 car il semble que certaines tumeurs mucineuses ne marquent pas le Ca125. L’importance des marqueurs sanguins est controversée, en particulier aux stades précoces, car dans les publications antérieures, seules 40% des femmes diagnostiquées avec un BOT de stade I présentaient des taux élevés de Ca125, mais si nous regardons les chiffres des stades II–IV, le pourcentage monte à 83%. Lorsqu’une rechute est suspectée, l’échographie transvaginale est le test de choix et peut être accompagnée d’une irm pelvienne. Si une maladie péritonéale évolutive ou extra-péritonéale est suspectée, le test du patient peut également inclure la tomodensitométrie ou la TEP.