Les acides gras libres (AGF) sont libérés des lipoprotéines par la lipoprotéine lipase (LPL) et pénètrent dans l’adipocyte, où ils sont réassemblés en triglycérides en les estérifiant sur du glycérol. Le tissu adipeux humain contient environ 87% de lipides.

Il y a un flux constant d’AGF entrant et sortant du tissu adipeux. La direction nette de ce flux est contrôlée par l’insuline et la leptine — si l’insuline est élevée, il y a un flux net vers l’intérieur de FFA, et ce n’est que lorsque l’insuline est faible que la FFA peut quitter le tissu adipeux. La sécrétion d’insuline est stimulée par une glycémie élevée, qui résulte de la consommation de glucides.

Chez l’homme, la lipolyse (hydrolyse des triglycérides en acides gras libres) est contrôlée par le contrôle équilibré des récepteurs B-adrénergiques lipolytiques et de l’antilipolyse médiée par les récepteurs A2a-adrénergiques.

Les cellules adipeuses jouent un rôle physiologique important dans le maintien des taux de triglycérides et d’acides gras libres, ainsi que dans la détermination de la résistance à l’insuline. La graisse abdominale a un profil métabolique différent — étant plus susceptible d’induire une résistance à l’insuline. Cela explique dans une large mesure pourquoi l’obésité centrale est un marqueur d’altération de la tolérance au glucose et un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (même en l’absence de diabète sucré et d’hypertension). Des études sur des singes femelles à l’Université de Wake Forest (2009) ont découvert que les individus souffrant d’un stress plus élevé ont des niveaux plus élevés de graisse viscérale dans leur corps. Cela suggère un lien de cause à effet possible entre les deux, dans lequel le stress favorise l’accumulation de graisse viscérale, qui à son tour provoque des changements hormonaux et métaboliques qui contribuent aux maladies cardiaques et à d’autres problèmes de santé.

Les progrès récents de la biotechnologie ont permis la récolte de cellules souches adultes à partir du tissu adipeux, permettant la stimulation de la repousse des tissus à l’aide des propres cellules du patient. De plus, les cellules souches dérivées de l’adipose provenant à la fois d’humains et d’animaux pourraient être efficacement reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites sans avoir besoin de cellules nourricières. L’utilisation des propres cellules d’un patient réduit les risques de rejet tissulaire et évite les problèmes éthiques associés à l’utilisation de cellules souches embryonnaires humaines. Un nombre croissant de preuves suggère également que différents dépôts de graisse (c.-à-d. abdominaux, omentaux, péricardiques) produisent des cellules souches dérivées de l’adipose avec des caractéristiques différentes. Ces caractéristiques dépendantes du dépôt comprennent le taux de prolifération, l’immunophénotype, le potentiel de différenciation, l’expression génique, ainsi que la sensibilité aux conditions de culture hypoxique. Les niveaux d’oxygène semblent jouer un rôle important sur le métabolisme et en général la fonction des cellules souches dérivées de l’adipose.

Le tissu adipeux est une source périphérique majeure d’aromatase chez les mâles et les femelles, contribuant à la production d’estradiol.

Les hormones dérivées de l’adipose comprennent:

• Adiponectine
• Résistine
• Inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1)
• TNFa
• IL-6
• Leptine
• Estradiol (E2)

Les tissus adipeux sécrètent également un type de cytokines (protéines de signalisation de cellule à cellule) appelées adipokines (cytokines adipeuses), qui jouent un rôle dans les complications associées à l’obésité. Le tissu adipeux périvasculaire libère des adipokines telles que l’adiponectine qui affectent la fonction contractile des vaisseaux qu’elles entourent.

Graisse brunedit

Cellule adipeuse brune

Graisse brune ou tissu adipeux brun ( BAT) est une forme spécialisée de tissu adipeux importante pour la thermogenèse adaptative chez l’homme et d’autres mammifères. La chauve-souris peut générer de la chaleur en « découplant » la chaîne respiratoire de la phosphorylation oxydative dans les mitochondries par l’expression tissulaire spécifique de la protéine de découplage 1 (UCP1). La CHAUVE-souris est principalement située autour du cou et des gros vaisseaux sanguins du thorax, où elle peut agir efficacement en échange de chaleur. La chauve-souris est activée de manière robuste lors d’une exposition au froid par la libération de catécholamines par les nerfs sympathiques, ce qui entraîne l’activation de l’UCP1. L’activation des chauves-souris peut également se produire en réponse à une suralimentation. L’activité UCP1 est stimulée par les acides gras à longue chaîne qui sont produits après l’activation des récepteurs β-adrénergiques. Il est proposé que UCP1 fonctionne comme un symporteur de protons d’acides gras, bien que le mécanisme exact reste à élucider. En revanche, UCP1 est inhibé par l’ATP, l’ADP et le GTP.

Les tentatives de simulation pharmacologique de ce processus ont jusqu’à présent échoué. Les techniques de manipulation de la différenciation de la « graisse brune » pourraient devenir un mécanisme de thérapie de perte de poids à l’avenir, encourageant la croissance des tissus avec ce métabolisme spécialisé sans l’induire dans d’autres organes.

Jusqu’à récemment, on pensait que le tissu adipeux brun était principalement limité aux nourrissons chez l’homme, mais de nouvelles preuves ont maintenant infirmé cette croyance. Un tissu métaboliquement actif avec des réponses en température similaires à l’adipose brun a été signalé pour la première fois dans le cou et le tronc de certains adultes humains en 2007, et la présence d’adipose brun chez les adultes humains a ensuite été vérifiée histologiquement dans les mêmes régions anatomiques.

Brunissement de la graisse beige et du WAT

Le brunissement du WAT, également appelé « beiging », se produit lorsque les adipocytes dans les dépôts de WAT développent des caractéristiques de la chauve-souris. Les adipocytes beiges prennent un aspect multiloculaire (contenant plusieurs gouttelettes lipidiques) et augmentent l’expression de la protéine 1 de découplage (UCP1). Ce faisant, ces adipocytes normalement stockeurs d’énergie deviennent des adipocytes libérant de l’énergie.

La capacité de combustion des calories des graisses brunes et beiges a été largement étudiée alors que les efforts de recherche se concentrent sur des thérapies ciblées pour traiter l’obésité et le diabète. Le médicament 2,4-dinitrophénol, qui agit également comme un découpleur chimique de manière similaire à UCP1, a été utilisé pour la perte de poids dans les années 1930. Cependant, il a été rapidement interrompu lorsque des doses excessives ont entraîné des effets secondaires indésirables, notamment une hyperthermie et la mort. des agonistes β3, comme le CL316,243, ont également été développés et testés chez l’homme. Cependant, l’utilisation de ces médicaments s’est avérée largement infructueuse en raison de plusieurs défis, notamment la spécificité variable des récepteurs des espèces et une faible biodisponibilité orale.

Le froid est un régulateur primaire des processus MTD et induit le brunissement du WAT. Le brunissement en réponse à une exposition chronique au froid a été bien documenté et est un processus réversible. Une étude chez la souris a démontré que le brunissement induit par le froid peut être complètement inversé en 21 jours, avec des diminutions mesurables de l’UCP1 observées dans une période de 24 heures. Une étude de Rosenwald et al. a révélé que lorsque les animaux sont réexposés à un environnement froid, les mêmes adipocytes adopteront un phénotype beige, suggérant que les adipocytes beiges sont retenus.

Les régulateurs transcriptionnels, ainsi qu’un nombre croissant d’autres facteurs, régulent l’induction de la graisse beige. Quatre régulateurs de la transcription sont au cœur du brunissement du WAT et servent de cibles à de nombreuses molécules connues pour influencer ce processus. Ceux-ci comprennent le récepteur gamma activé par le proliférateur du peroxysome (PPARy), le domaine PR contenant 16 (PRDM16), le coactivateur gamma du récepteur activé par le proliférateur du peroxysome 1 alpha (PGC-1α) et le facteur 2 des cellules B précoces (EBF2).

La liste des molécules qui influencent le brunissement a augmenté en proportion directe de la popularité de ce sujet et évolue constamment à mesure que de plus en plus de connaissances sont acquises. Parmi ces molécules figurent l’irisine et le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), qui ont été bien étudiés et sont considérés comme d’importants régulateurs du brunissement. L’irisine est sécrétée par le muscle en réponse à l’exercice et il a été démontré qu’elle augmente le brunissement en agissant sur les préadipocytes beiges. Le FGF21, une hormone sécrétée principalement par le foie, a suscité beaucoup d’intérêt après avoir été identifié comme un puissant stimulateur de l’absorption du glucose et un régulateur du brunissement grâce à ses effets sur le PGC-1α. Il est augmenté chez les chauves-souris pendant l’exposition au froid et on pense qu’il contribue à la résistance à l’obésité induite par l’alimentation FGF21 peut également être sécrété en réponse à l’exercice et à un régime pauvre en protéines, bien que ce dernier n’ait pas été étudié de manière approfondie. Les données de ces études suggèrent que des facteurs environnementaux tels que l’alimentation et l’exercice peuvent être d’importants médiateurs du brunissement. Chez la souris, il a été constaté que le beiging peut se produire par la production de peptides de méthionine-enképhaline par des cellules lymphoïdes innées de type 2 en réponse à l’interleukine 33.

Outils de génomique et de bioinformatique pour étudier le brunissement

En raison de la nature complexe du tissu adipeux et d’une liste croissante de molécules régulatrices du brunissement, il existe un grand potentiel pour l’utilisation d’outils de bioinformatique pour améliorer l’étude dans ce domaine. Les études sur le WAT browning ont grandement bénéficié des progrès de ces techniques, car la graisse beige gagne rapidement en popularité en tant que cible thérapeutique pour le traitement de l’obésité et du diabète.

La puce à ADN est un outil bioinformatique utilisé pour quantifier simultanément les niveaux d’expression de divers gènes et a été largement utilisée dans l’étude du tissu adipeux. Une de ces études a utilisé l’analyse de microréseaux en conjonction avec le logiciel Ingenuity IPA pour examiner les changements dans l’expression des gènes WAT et BAT lorsque des souris étaient exposées à des températures de 28 et 6 ° C. Les gènes les plus significativement régulés à la hausse et à la baisse ont ensuite été identifiés et utilisés pour l’analyse des voies d’expression différentielle. Il a été découvert que de nombreuses voies régulées à la hausse dans le WAT après une exposition au froid sont également fortement exprimées dans le MTD, telles que la phosphorylation oxydative, le métabolisme des acides gras et le métabolisme des pyruvates. Ceci suggère que certains des adipocytes sont passés à un phénotype beige à 6 °C. Mössenböck et al. l’analyse de microréseaux a également été utilisée pour démontrer que la carence en insuline inhibe la différenciation des adipocytes beiges mais ne perturbe pas leur capacité de brunissement. Ces deux études démontrent le potentiel d’utilisation de microarray dans l’étude du brunissement du WAT.

Le séquençage de l’ARN (RNA-Seq) est un outil de calcul puissant qui permet de quantifier l’expression de l’ARN pour tous les gènes d’un échantillon. L’incorporation de l’ARN-Seq dans les études de brunissement est d’une grande valeur, car elle offre une meilleure spécificité, sensibilité et une vue d’ensemble plus complète de l’expression des gènes que d’autres méthodes. L’ARN-Seq a été utilisé dans des études humaines et murines pour tenter de caractériser les adipocytes beiges en fonction de leurs profils d’expression génique et d’identifier des molécules thérapeutiques potentielles susceptibles d’induire le phénotype beige. Une de ces études a utilisé l’ARN-Seq pour comparer les profils d’expression génique du WAT de souris de type sauvage (WT) et celles qui surexpriment le facteur 2 précoce des cellules B (EBF2). Le WAT des animaux transgéniques présentait un programme de gènes de graisse brune et avait une expression génique spécifique du WAT diminuée par rapport aux souris WT. Ainsi, EBF2 a été identifié comme une molécule thérapeutique potentielle pour induire le beiging.

L’immunoprécipitation à la chromatine avec séquençage (ChIP-seq) est une méthode utilisée pour identifier les sites de liaison aux protéines sur l’ADN et évaluer les modifications des histones. Cet outil a permis d’examiner la régulation épigénétique du brunissement et aide à élucider les mécanismes par lesquels les interactions protéine-ADN stimulent la différenciation des adipocytes beiges. Des études observant les paysages chromatiniques des adipocytes beiges ont montré que l’adipogenèse de ces cellules résulte de la formation de paysages chromatiniques spécifiques aux cellules, qui régulent le programme transcriptionnel et, finalement, contrôlent la différenciation. En utilisant ChIP-seq en conjonction avec d’autres outils, des études récentes ont identifié plus de 30 facteurs transcriptionnels et épigénétiques qui influencent le développement des adipocytes beiges.

GeneticsEdit

L’hypothèse du gène économe (également appelée hypothèse de la famine) indique que dans certaines populations, le corps serait plus efficace pour retenir les graisses en période d’abondance, conférant ainsi une plus grande résistance à la famine en période de pénurie alimentaire. Cette hypothèse, initialement avancée dans le contexte du métabolisme du glucose et de la résistance à l’insuline, a été discréditée par les anthropologues physiques, les physiologistes et le promoteur initial de l’idée lui-même par rapport à ce contexte, bien que selon son développeur, elle reste « aussi viable que lors de sa première avancée » dans d’autres contextes.

En 1995, Jeffrey Friedman, en résidence à l’Université Rockefeller, avec Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. découvert la protéine leptine qui manquait à la souris génétiquement obèse. La leptine est produite dans le tissu adipeux blanc et signale l’hypothalamus. Lorsque les niveaux de leptine baissent, le corps interprète cela comme une perte d’énergie et la faim augmente. Les souris dépourvues de cette protéine mangent jusqu’à ce qu’elles atteignent quatre fois leur taille normale.

La leptine, cependant, joue un rôle différent dans l’obésité induite par l’alimentation chez les rongeurs et les humains. Parce que les adipocytes produisent de la leptine, les niveaux de leptine sont élevés chez les obèses. Cependant, la faim persiste et – lorsque les niveaux de leptine baissent en raison de la perte de poids — la faim augmente. La chute de la leptine est mieux considérée comme un signal de famine que l’augmentation de la leptine comme un signal de satiété. Cependant, la leptine élevée dans l’obésité est connue sous le nom de résistance à la leptine. Les changements qui se produisent dans l’hypothalamus pour entraîner une résistance à la leptine dans l’obésité sont actuellement au centre de la recherche sur l’obésité.

Les défauts du gène de la leptine (ob) sont rares dans l’obésité humaine. En juillet 2010, seulement 14 individus de cinq familles ont été identifiés dans le monde entier porteurs d’un gène ob muté (dont l’un était la première cause d’obésité génétique jamais identifiée chez l’homme) — deux familles d’origine pakistanaise vivant au Royaume—Uni, une famille vivant en Turquie, une en Égypte et une en Autriche – et deux autres familles ont été trouvées porteuses d’un récepteur ob muté. D’autres ont été identifiés comme génétiquement partiellement déficients en leptine, et, chez ces individus, les niveaux de leptine à l’extrémité inférieure de la plage normale peuvent prédire l’obésité.

Plusieurs mutations de gènes impliquant les mélanocortines (utilisées dans la signalisation cérébrale associée à l’appétit) et leurs récepteurs ont également été identifiées comme causant l’obésité chez une plus grande partie de la population que les mutations de leptine.

Propriétés physiquesmodifier

Le tissu adipeux a une densité de ~ 0,9 g / ml. Ainsi, une personne avec plus de tissu adipeux flottera plus facilement qu’une personne de même poids avec plus de tissu musculaire, puisque le tissu musculaire a une densité de 1,06 g / ml.