Génétique et diagnostic des maladies de stockage Lysosomales

Tous les LSD, à l’exception de deux, la maladie de Fabry et la MPS de type II (maladie de Hunter), sont hérités en tant que traits autosomiques récessifs. Les maladies de Fabry et de Hunter sont héritées de traits récessifs liés à l’X. La plupart des mutations causant des LSD individuels entraînent des modifications d’un seul acide aminé de la chaîne polypeptidique de l’enzyme, entraînant une fonction absente ou défectueuse. Les gènes codant pour la plupart des protéines lysosomales ont été clonés, et il n’y a pas de regroupement évident de ces gènes dans le génome. Dans certains cas, des pseudogènes non fonctionnels ont également été décrits, qui peuvent ou non être transcrits ou traduits en une protéine non fonctionnelle. Bien qu’il n’y ait pas de regroupement des gènes lysosomaux, la plupart présentent un comportement transcriptionnel coordonné et sont régulés par le TFEB.4,17 Dans le LSDs, le TFEB est souvent transféré du cytoplasme au noyau pour « activer” l’expression d’autres protéines lysosomales et améliorer la biogenèse lysosomale. C’est un mécanisme par lequel les cellules tentent de compenser le dysfonctionnement lysosomal. Cependant, comme les lysosomes nouvellement formés dans ces maladies conserveront le même défaut métabolique primaire, cela peut entraîner une amplification de la pathologie de la maladie.

Les protéines mutées chez les patients atteints de LSD peuvent être stables et administrées aux lysosomes (bien qu’avec une fonction catalytique réduite), ou peuvent être instables avec une administration partielle ou absente aux lysosomes. Les effets des mutations individuelles peuvent également être spécifiques aux cellules et aux tissus en fonction du schéma d’expression normal des enzymes. En général, les « porteurs » hétérozygotes de mutations uniques dans un gène lysosomal ne développent pas de symptômes cliniques du trouble, sauf dans les troubles liés à l’X. Par exemple, dans la maladie de Fabry, les schémas d’inactivation de l’X peuvent conduire à des groupes de cellules sans activité enzymatique, et les individus femelles porteurs d’une mutation α-galactosidase A peuvent développer une pathologie liée à la maladie.18 De plus, un gène lysosomal, SMPD1 codant pour la sphingomyélinase acide (ASM), est connu pour être  » imprimé paternellement ” (i.e., exprimé préférentiellement à partir du chromosome maternel), ce qui suggère que les individus NPD de type A et B qui héritent de mutations SMPD1 « sévères” sur le chromosome maternel peuvent être plus gravement affectés que ceux qui héritent des mêmes mutations du chromosome paternel.19 Cela suggère également que certaines personnes porteuses de DPN de type A et B présentant des mutations d’origine maternelle pourraient présenter des manifestations cliniques ou de laboratoire du trouble, et il existe au moins un rapport documentant des taux sériques de lipoprotéines de haute densité très faibles chez ces personnes porteuses.20

Les tests diagnostiques pour les patients suspectés d’avoir des LSD reposent généralement sur la mesure d’activités enzymatiques spécifiques dans des leucocytes isolés, des fibroblastes cultivés ou des lymphoblastes transformés. Pour certains troubles, l’identification du porteur et le diagnostic prénatal sont également disponibles. Cependant, parce que la détection des activités enzymatiques individuelles est souvent complexe (p. ex., utilise des substrats non naturels, des détergents et d’autres conditions de dosage spécifiques), il est recommandé que la confirmation enzymatique des cas suspects soit effectuée dans des laboratoires spécialisés expérimentés dans ces méthodes. De plus, comme dans la plupart des leucocytes et des fibroblastes cutanés LSDs ne sont pas les types cellulaires cliniquement pertinents, ces méthodes de dosage sont au mieux des mesures indirectes de la fonction de la protéine lysosomale défectueuse aux sites pathologiques. Pour cette raison, prédire le résultat clinique de ces mesures in vitro n’est généralement pas fiable.21 Par exemple, les cellules de patients présentant la forme neurologique infantile du NPD déficient en ASM (type A) et la forme non neurologique d’apparition tardive (type B) ont souvent des activités enzymatiques résiduelles similaires, bien que leur évolution clinique soit nettement différente. Cela reflète probablement la fonction des polypeptides ASM mutants individuels dans le cerveau. De nombreux autres exemples existent également pour d’autres LSD, ce qui pose un défi unique pour prédire les résultats phénotypiques chez les patients nouvellement diagnostiqués.

Comme nous l’avons déjà noté, de nombreuses anomalies génétiques ont été identifiées pour la plupart des LSD individuels. Pour la plupart des maladies, plusieurs mutations ont été trouvées, et la majorité d’entre elles sont uniques (c.-à-d. privées) à des familles individuelles. Cependant, pour certains LSD, il existe des populations spécifiques qui peuvent présenter des mutations récurrentes causées par des effets fondateurs et / ou une consanguinité, ce qui facilite l’utilisation de méthodes de dépistage basées sur l’ADN pour la détection du LSD. Cela s’est traduit le plus efficacement en utilisation clinique dans la population juive ashkénaze, dans laquelle un nombre relativement faible de mutations représente plusieurs LSD.22 Cela a conduit à la création d’un groupe de dépistage de la « Maladie génétique juive” basé sur l’ADN et à l’identification par la population des individus porteurs du même trouble. Ces personnes sont orientées vers un conseil génétique pour aider à la planification familiale et aux choix des résultats de la grossesse. La mise en œuvre d’un tel dépistage a entraîné une réduction spectaculaire de l’incidence de certaines maladies au sein de cette population (par exemple, la maladie infantile de Tay–Sachs) et conduira probablement à la prévention d’autres troubles également. L’évolution rapide des méthodes de séquençage rentables et à haut débit est également susceptible d’ouvrir d’autres populations et troubles à ces approches de dépistage basées sur l’ADN.23 Cependant, il est important de noter que les conséquences fonctionnelles de la plupart des anomalies de l’ADN sur la fonction protéique n’ont pas été confirmées et que, par conséquent, les méthodes basées uniquement sur l’ADN ne doivent pas être utilisées pour prédire les résultats cliniques chez les patients à moins que les conséquences biochimiques de ces anomalies ne soient pleinement établies. En général, la confirmation d’un cas suspecté de LSD doit être obtenue par des études enzymatiques et basées sur l’ADN, et dans de rares cas seulement, ces tests de laboratoire sont utiles pour prédire les résultats cliniques.