Myopathie / Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme d’autres inhibiteurs de l’HMG-COA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec de la créatine kinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et de très rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma (i.e., taux plasmatiques élevés de simvastatine et d’acide de simvastatine), ce qui peut être dû, en partie, à des médicaments en interaction qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et / ou les voies de transport (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-COA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une base de données d’essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inclus dans des études avec un suivi médian d’au moins 4 ans, l’incidence de la myopathie était d’environ 0,03%, 0,08% et 0,61% à 20, 40 et 80 mg / jour, respectivement. Dans ces essais, les patients ont fait l’objet d’un suivi attentif et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique au cours duquel des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités par de la simvastatine à 80 mg / jour (suivi moyen de 6,7 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0% contre 0,02% pour les patients à 20 mg / jour. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L’incidence de la myopathie au cours de chaque année suivante de traitement était d’environ 0,1% (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque de myopathie est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d’autres traitements à base de statines ayant une efficacité similaire de réduction de la LDL-C. Par conséquent, la dose de 80 mg de simvastatine ne doit être utilisée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires qui n’ont pas atteint leurs objectifs de traitement à des doses plus faibles et lorsque les bénéfices devraient l’emporter sur les risques potentiels. Chez les patients prenant de la simvastatine à 80 mg pour lesquels un agent interagissant est nécessaire, une dose plus faible de simvastatine ou un schéma thérapeutique alternatif à base de statines avec moins de potentiel d’interactions médicamenteuses doit être utilisé (voir ci-dessous Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses et rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans un essai clinique au cours duquel des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire ont été traités par de la simvastatine à 40 mg / jour (suivi médian de 3,9 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 0,05% chez les patients non chinois (n = 7367) par rapport à 0.24% pour les patients chinois (n = 5468). Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription de simvastatine à des patients asiatiques et d’utiliser la dose la plus faible nécessaire.

Une fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport de l’OATP hépatique peut augmenter l’exposition systémique à l’acide simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut résulter d’une inhibition par des médicaments en interaction (par exemple, la ciclosporine) ou chez des patients porteurs du SLCO1B1 c.521T >Génotype C.

Les patients porteurs de l’allèle du gène SLCO1B1 (c. 521T >C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à l’acide simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie liée à la simvastatine à forte dose (80 mg) est d’environ 1% en général, sans test génétique. Sur la base des résultats de l’essai de RECHERCHE, les porteurs d’allèles homozygotes C (également appelés CC) traités avec 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% en un an, tandis que le risque chez les porteurs d’allèles hétérozygotes C (CT) est de 1,5%. Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (Voir rubrique 5.2). Le cas échéant, le génotypage de la présence de l’allèle C doit être envisagé dans le cadre de l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant la prescription de 80 mg de simvastatine pour chaque patient et les doses élevées doivent être évitées chez les patients porteurs du génotype CC. Cependant, l’absence de ce gène lors du génotypage n’exclut pas que la myopathie puisse encore survenir.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la CK, car cela rend l’interprétation de la valeur difficile. Si les niveaux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), les niveaux doivent être mesurés à nouveau dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients commençant un traitement par la simvastatine, ou dont la dose de simvastatine est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et doivent signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de rhabdomyolyse pré-éliminés. Afin d’établir une valeur de référence de base, un taux de CK doit être mesuré avant de commencer un traitement dans les situations suivantes:

• Personnes âgées (âge ≥65 ans)

• Sexe féminin

• * Insuffisance rénale

* hypothyroïdie incontrôlée

•* Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires• * Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

• Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté un trouble musculaire avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un membre différent de la classe ne doit être initié qu’avec prudence. Si les taux de CK sont significativement élevés au début du traitement (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être commencé.

Pendant le traitement

Si des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes surviennent pendant qu’un patient reçoit un traitement par une statine, ses taux de CK doivent être mesurés. Si ces niveaux s’avèrent, en l’absence d’exercice intense, significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si les taux de CK sont < 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une myopathie est suspectée pour toute autre raison, le traitement doit être interrompu.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par statines.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, une réintroduction de la statine ou une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux de myopathie plus élevé a été observé chez les patients titrés à la dose de 80 mg (voir rubrique 5.1). Des mesures périodiques de la CK sont recommandées car elles peuvent être utiles pour identifier les cas subcliniques de myopathie. Cependant, rien ne garantit qu’une telle surveillance préviendra la myopathie.

Le traitement par la simvastatine doit être temporairement arrêté quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure élective et lorsqu’une condition médicale ou chirurgicale majeure survient.

Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de simvastatine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et danazol. L’utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté par l’utilisation concomitante ou par l’utilisation concomitante d’amiodarone, d’amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique et de statines (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de HoFH, ce risque peut être accru par l’utilisation concomitante de lomitapide et de simvastatine.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Si le traitement par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (agents qui augmentent l’ASC d’environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par la simvastatine doit être suspendu (et l’utilisation d’une statine alternative envisagée) au cours du traitement. Par ailleurs, il convient de faire preuve de prudence lors de l’association de la simvastatine à certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

L’utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients prenant de la simvastatine avec d’autres fibrates, à l’exception du fénofibrate. (Voir rubriques 4.2 et 4.5.) Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrate avec de la simvastatine, car l’un ou l’autre agent peut provoquer une myopathie lorsqu’il est administré seul.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement aux statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement à l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris certains décès) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il est conseillé au patient de consulter immédiatement un médecin s’il présente des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque l’acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections graves, la nécessité d’une administration concomitante de simvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

L’utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour avec l’amiodarone amlodipine, le vérapamil ou le diltiazem doit être évitée. Chez les patients atteints de HoFH, l’utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec le lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant d’autres médicaments marqués comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, en particulier des doses plus élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Lors de la coadministration de la simvastatine avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents qui augmentent l’ASC d’environ 2 à 5 fois), un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la Protéine résistante au cancer du sein (BCRP). L’administration concomitante de produits inhibiteurs du BCRP (par exemple, l’elbasvir et le grazoprevir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie; par conséquent, un ajustement de la dose de simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L’administration concomitante d’elbasvir et de grazoprevir avec la simvastatine n’a pas été étudiée; cependant, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été associés à l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-COA réductase et de doses modifiant les lipides (≥ 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique), dont l’une ou l’autre peut provoquer une myopathie lorsqu’elle est administrée seule.

Dans un essai clinique (suivi médian 3.9 ans) impliquant des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire et avec des taux de LDL-C bien contrôlés sous simvastatine 40 mg / jour avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n’y a pas eu d’avantage supplémentaire sur les résultats cardiovasculaires avec l’ajout de doses modificatrices de lipides (≥1 g / jour) de niacine (acide nicotinique). Par conséquent, les médecins envisageant un traitement combiné avec de la simvastatine et des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ou de produits contenant de la niacine doivent soigneusement évaluer les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les patients pour détecter tout signe ou symptôme de douleur musculaire, de sensibilité ou de faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de traitement et lorsque la dose de l’un ou l’autre médicament est augmentée.

De plus, dans cet essai, l’incidence de la myopathie était d’environ 0.24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/ simvastatine 10/40 mg contre 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/ simvastatine 10/40 mg coadministrés avec de l’acide nicotinique à libération modifiée / laropiprant 2000 mg/ 40 mg. Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, l’incidence de la myopathie étant plus élevée chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l’administration concomitante de simvastatine et de doses modificatrices de lipides (≥1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’Acipimox est structurellement lié à la niacine. Bien que l’acipimox n’ait pas été étudié, le risque d’effets toxiques liés aux muscles peut être similaire à celui de la niacine.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des inhibiteurs de l’HMG-COA réductase (par exemple la simvastatine) co-administrés avec la daptomycine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’inhibiteurs de l’HMG-COA réductase avec la daptomycine, car l’un ou l’autre agent peut provoquer une myopathie et / ou une rhabdomyolyse lorsqu’il est administré seul. Il faut envisager de suspendre temporairement la simvastatine chez les patients prenant de la daptomycine, sauf si les bénéfices de l’administration concomitante l’emportent sur le risque. Consultez les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir de plus amples informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l’HMG-COA réductase (par exemple, la simvastatine) et pour obtenir des conseils supplémentaires concernant la surveillance. (Voir rubrique 4.5.)

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes (jusqu’à > 3 x LSN) des transaminases sériques sont survenues chez quelques patients adultes ayant reçu de la simvastatine. Lorsque la simvastatine était interrompue ou interrompue chez ces patients, les taux de transaminases diminuaient généralement lentement pour atteindre les niveaux de prétraitement.

Il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite lorsqu’il est cliniquement indiqué. Les patients titrés à la dose de 80 mg doivent subir un test supplémentaire avant le titrage, 3 mois après le titrage à la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple, semestriellement) pendant la première année de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent des taux sériques élevés de transaminases, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement puis effectuées plus fréquemment. Si les taux de transaminases montrent des signes de progression, en particulier s’ils atteignent 3 x LSN et sont persistants, la simvastatine doit être interrompue.

Notez que l’ALT peut émaner du muscle, donc l’augmentation de l’ALT avec la CK peut indiquer une myopathie (voir ci-dessus Myopathie / Rhabdomyolyse).

De rares cas d’insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. Si une lésion hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou un ictère survient pendant le traitement par la Simvastatine, interrompre rapidement le traitement. Si aucune autre étiologie n’est trouvée, ne recommencez pas la Simvastatine

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool.

Comme avec d’autres hypolipidémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, n’étaient accompagnés d’aucun symptôme et l’interruption du traitement n’était pas nécessaire.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et que chez certains patients, à haut risque de diabète futur, elles peuvent produire un niveau d’hyperglycémie où une prise en charge formelle du diabète est appropriée. Ce risque, cependant, est compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement aux statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC > 30 kg / m2, augmentation des triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, dont la simvastatine, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statines doit être interrompu.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées au cours d’un essai clinique contrôlé chez les garçons adolescents Tanner de stade II et plus et chez les filles ayant au moins un an après la ménarche. Les patients traités par la simvastatine présentaient un profil d’expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée à 3, il n’y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. (Voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1.) Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients < âgés de 18 ans, l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été étudiées pendant les périodes de traitement >La durée de 48 semaines et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. La simvastatine n’a pas été étudiée chez des patients de moins de 10 ans, ni chez des enfants pré-pubertaires et des filles pré-ménarchales.

Excipient

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.