Hawkins a commencé sa carrière principalement en tant qu’actrice de théâtre dans des productions telles que Accidental Death of an Anarchist, Roméo et Juliette, The Cherry Orchard, Much Ado About Nothing, A Midsummer Night’s Dream et Les Idées fausses. Elle a également eu de petites apparitions dans des séries télévisées telles que Casualty et Doctors. En 1998, alors qu’il était encore étudiant, Hawkins a été choisi comme extra dans Star Wars: Episode I – La Menace fantôme.

En 2002, Hawkins a joué Samantha dans le film Tout ou rien de Mike Leigh. C’était le premier des trois films sur lesquels Hawkins et Leigh ont travaillé ensemble, le deuxième étant le film Vera Drake de 2004. Elle est apparue comme Slasher dans le film d’action Layer Cake en 2004. Son premier grand rôle à la télévision a eu lieu en 2005, lorsqu’elle a joué Susan Trinder dans le drame de la BBC Fingersmith, nominé aux BAFTA, une adaptation du roman du même nom de Sarah Waters, dans lequel elle a co-joué avec Imelda Staunton. Elle a ensuite joué dans une autre adaptation de la BBC, Vingt mille rues sous le ciel de Patrick Hamilton. Entre 2003 et 2005, Hawkins est apparu dans quatre épisodes de la série humoristique de la BBC Little Britain. Hawkins a joué dans l’adaptation par David Hare de la pièce de Federico García Lorca La Maison de Bernarda Alba en 2005, au Royal National Theatre.

Elle a également prêté sa voix à de nombreuses séries radiophoniques telles que Concrete Cow, sur laquelle elle a également écrit, La Semaine d’Ed Reardon, Pense à l’Impensable, Les Vaches à lait, La guerre avec les Tritons et la Ligne du Parti. En 2006, Hawkins revient sur scène, apparaissant au Royal Court Theatre dans The Winterling de Jez Butterworth. En 2006, elle a également fait des apparitions non créditées dans Man to Man de Richard Ayoade avec Dean Learner où elle a joué divers rôles non crédités dans diverses scènes supprimées incluses sur le DVD de la série. Hawkins sera plus tard dirigé par Ayoade sur deux de ses films, The Double et Submarine.

En 2007, elle a joué Anne Elliot dans le téléfilm de La Persuasion de Jane Austen. Sa performance a été bien accueillie par la critique et a reçu une nymphe d’or. Elle a également eu un rôle de soutien dans le film de Woody Allen Cassandra’s Dream, avec Colin Farrell et Ewan McGregor.

En 2008, Hawkins a fait sa percée lorsqu’elle a retrouvé Leigh pour la troisième fois dans le film de comédie dramatique Happy-Go-Lucky de 2008, dans le rôle de Poppy Cross, une enseignante du primaire au bon cœur. Roger Ebert a donné au film quatre étoiles sur quatre louant son humour, sa profondeur et le jeu de Hawkins déclarant que « c’est une joie à regarder. Peter Bradshaw écrit pour The Guardian a écrit que « Sally Hawkins joue superbement » tandis que Tom Long du Detroit News a qualifié sa performance de « digne d’un Oscar ». La performance de Hawkins a reçu de nombreuses distinctions, notamment le Golden Globe de la Meilleure Actrice – Comédie Musicale ou Comédie cinématographique et l’Ours d’Argent de la Meilleure Actrice.

Trois films mettant en vedette Hawkins, Réalisés à Dagenham, Submarine et Never Let Me Go, ont tous été présentés au Festival international du Film de Toronto en 2010. Tous les trois ont reçu des critiques positives et les performances de Hawkins ont été saluées par la critique. Concernant sa performance dans Made In Dagenham, Roger Ebert a écrit que « montre une légèreté d’être sans effort » tandis que Xan Brooks du Guardian a fait remarquer que « Hawkins donne une performance gagnante ». En octobre 2010, elle est apparue à Broadway dans le rôle de Vivie dans La profession de Mme Warren à l’American Airlines Theatre. En 2011, Hawkins a eu un rôle de soutien dans l’adaptation cinématographique de Jane Eyre et a été le rôle principal féminin du film de comédie romantique Love Birds. En 2012, elle et Rafe Spall ont joué dans la pièce Constellations au Royal Court Theatre et plus tard au Duke of York’s Theatre. La pièce a reçu des critiques positives et a remporté la catégorie de la meilleure pièce aux Evening Standard Theatre Awards. Elle a également eu un petit rôle de Mme Joe dans l’adaptation de Great Expectations en 2012.

En 2013, Hawkins a joué aux côtés de Cate Blanchett et a été dirigée par Woody Allen pour la deuxième fois dans le film acclamé par la critique Blue Jasmine, un rôle pour lequel elle a reçu sa première nomination à l’Oscar de la Meilleure actrice dans un second rôle, ainsi que des clins d’œil pour le BAFTA, le Golden Globe et a reçu diverses autres distinctions. La même année, elle a joué dans All Is Bright, aux côtés de Paul Giamatti et Paul Rudd et a eu une petite apparition en tant que réceptionniste dans le film de Richard Ayoade The Double. En 2014, Hawkins est apparu dans Godzilla, dans le rôle du Dr Vivienne Graham, une scientifique assistant le Dr Ishiro Serizawa joué par Ken Watanabe. Godzilla a reçu des critiques positives et a rapporté plus de 529 millions de dollars pour devenir le film le plus vu de Hawkins jusqu’à ce moment. Elle a repris le rôle dans Godzilla: King of the Monsters de 2019. Godzilla: King of the Monsters a rapporté 177 millions de dollars lors de son week-end d’ouverture et est devenu par la suite l’un des films les plus rentables de 2019. Elle a également joué avec John Hawkes et Michael Cera dans le pilote de télévision Charlie Kaufman, Comment et pourquoi. Le pilote n’a pas reçu d’ordre de série.

Hawkins incarne la mère du personnage d’Asa Butterfield dans le film dramatique X+Y, présenté en première au Festival international du Film de Toronto 2014. En novembre 2014, elle incarne Mrs Brown dans le Paddington acclamé par la critique. Le film est basé sur les livres pour enfants de Michael Bond où Paddington, un ours anthropomorphe qui migre des jungles du Pérou le plus sombre vers les rues de Londres, est adopté par la famille Brown. Hawkins a repris son rôle de Mme Brown pour la suite, Paddington 2 (2017), qui a également été acclamée.

En 2017, elle est apparue dans le film de Guillermo del Toro La Forme de l’eau, dans le rôle d’Elisa Esposito, une femme muette qui tombe amoureuse d’une créature amphibienne humanoïde capturée. Hawkins a été largement acclamé pour sa performance. Matthew Norman, du London Evening Standard, l’a qualifié de performance déterminante pour sa carrière. Mark Kermode du Guardian l’a qualifiée de « sublime », Mihir Fadnavis de Firstpost l’a qualifiée de « performance gagnante », tandis qu’Ann Horaday écrit pour le Washington Post a déclaré que « Sally Hawkins livre une belle performance ». Hawkins a reçu des nominations pour l’Oscar, le Golden Globe Award, le BAFTA Award et le SAG Award de la meilleure actrice. Le film lui-même a remporté le prix du Meilleur film aux 90e Oscars.