Le NAD+ a été identifié pour la première fois par Sir Arthur Harden et William John Young en 1906, lorsque les deux visaient à mieux comprendre la fermentation — dans laquelle la levure métabolise le sucre et crée de l’alcool et du CO2. Il a fallu près de 20 ans pour obtenir une plus grande reconnaissance du NAD +, lorsque Harden a partagé le prix Nobel de chimie de 1929 avec Hans von Euler-Chelpin pour leurs travaux sur la fermentation. Euler-Chelpin a identifié que la structure du NAD+ est composée de deux nucléotides, les éléments constitutifs des acides nucléiques, qui constituent l’ADN. La découverte que la fermentation, un processus métabolique, reposait sur le NAD + préfigurait ce que nous savons maintenant que le NAD + joue un rôle essentiel dans les processus métaboliques chez l’homme.

Euler-Chelpin, dans son discours du prix Nobel de 1930, a appelé NAD+cozymase, comme on l’appelait autrefois, vantant sa vitalité. ”La raison de notre tant de travail sur la purification et la détermination de la constitution de cette substance », a-t-il déclaré, « est que la cozymase est l’un des activateurs les plus répandus et biologiquement les plus importants dans le monde végétal et animal. »

Otto Heinrich Warburg – connu pour « l’effet Warburg— – a fait avancer la science dans les années 1930, la recherche expliquant davantage le rôle du NAD+ dans les réactions métaboliques. En 1931, les chimistes Conrad A. Elvehjem et C.K. Koehn ont identifié que l’acide nicotinique, un précurseur du NAD +, était le facteur atténuant de la pellagre. Le médecin du Service de santé publique des États-Unis, Joseph Goldberger, avait précédemment identifié que la maladie mortelle était liée à quelque chose qui manquait dans l’alimentation, qu’il a ensuite appelé PPF pour « facteur préventif de la pellagre. »Goldberger est mort avant la découverte ultime qu’il s’agissait d’acide nicotinique, mais ses contributions ont conduit à la découverte, qui a également éclairé une éventuelle législation obligeant la fortification des farines et du riz à l’échelle internationale.

La décennie suivante, Arthur Kornberg, qui a plus tard remporté le prix Nobel pour avoir montré comment l’ADN et l’ARN se forment, a découvert la NAD synthétase, l’enzyme qui fabrique le NAD+. Cette recherche a marqué le début de la compréhension des éléments constitutifs du NAD+. En 1958, les scientifiques Jack Preiss et Philip Handler ont défini ce qui est maintenant connu sous le nom de voie Preiss-Handler. La voie montre comment l’acide nicotinique — la même forme de vitamine B3 qui a aidé à guérir la pellagre – devient NAD +. Cela a aidé les scientifiques à mieux comprendre le rôle du NAD + dans l’alimentation. Handler a plus tard reçu la Médaille nationale des sciences du président Ronald Reagan, qui a cité les « contributions exceptionnelles de Handler à la recherche biomédicale…promouvoir l’état de la science américaine. »

Alors que les scientifiques avaient maintenant réalisé l’importance du NAD+, ils n’avaient pas encore découvert son impact complexe au niveau cellulaire. Les technologies à venir dans la recherche scientifique combinées à une reconnaissance complète de l’importance de la coenzyme ont finalement encouragé les scientifiques à continuer à étudier la molécule.