Discussion

Dans cet article, nous fournissons des données descriptives sur les résultats de grossesse des grossesses exposées à la duloxétine, telles que capturées dans les bases de données LSS et AERS. La fréquence des résultats anormaux rapportés dans les cas de grossesse à duloxétine identifiés de manière prospective et capturés dans le LSS est généralement compatible avec les taux de contrôle historiques dans la population générale. Des avortements spontanés ont été signalés dans 18% des cas de grossesse; dans la population générale des États-Unis, la prévalence de l’avortement spontané est de 12% à 15% 7. Les grossesses entraînant un prématuré, une anomalie congénitale, une grossesse extra-utérine ou une mort-née /mort intra-utérine sont survenues chez 8 %, 3 %, 1 % et 1 % dans la présente analyse, par rapport à 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 dans la population générale. Il est reconnu que de telles comparaisons avec les taux de population ont des limites. Ceux-ci comprennent un biais visant à signaler les résultats anormaux par rapport aux résultats normaux, où les résultats sont signalés comme des signaux de sécurité potentiels. Il existe également une prévalence plus élevée de facteurs de risque d’issue anormale de la grossesse, y compris le tabagisme et la consommation d’alcool, chez les personnes déprimées que dans la population générale.

Nous avons tenté d’identifier les caractéristiques des patientes associées à un risque accru d’issue anormale de la grossesse chez les patients recevant de la duloxétine. Comme le montre le tableau tableau3,3, un plus grand nombre de patientes ayant des résultats de grossesse anormaux avaient des antécédents d’utilisation concomitante de médicaments avec des preuves positives de risque fœtal chez l’homme (catégorie de grossesse D ou X, selon la classification de la FDA). Dans notre analyse, ces médicaments comprenaient des benzodiazépines, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anti-convulsivants, ainsi que des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres médicaments de classe D. Il a été envisagé de procéder à une analyse des résultats en fonction du moment de l’exposition à la duloxétine au cours de la période de gestation. Toutefois, contrairement aux cas d’âge et de maladie concomitante, si l’information sur le trimestre d’exposition était manquante, la méthode de collecte des données consistait à imputer les valeurs manquantes et à attribuer ces expositions aux trois trimestres. Ces données ne sont donc pas fiables pour l’évaluation de toute association entre le moment de l’exposition à la duloxétine et les résultats de la grossesse.

L’analyse de disproportion des données AERS comme méthode de détection de signal, telle qu’employée ici, a été largement utilisée 13, 14. Les résultats de l’analyse des données de l’AERS n’ont montré aucune disproportion apparente dans les résultats anormaux de la grossesse chez les patientes traitées par la duloxétine par rapport à tous les autres médicaments ou antidépresseurs sélectionnés.

Une grande partie de la littérature publiée sur l’innocuité des antidépresseurs pendant la grossesse est axée sur les résultats d’études épidémiologiques. Le sujet a été examiné par Yonkers et al 15. En bref, bien que ces études aient été un véhicule essentiel pour accroître notre compréhension de l’innocuité des antidépresseurs, leurs limites sont reconnues; les études reposent sur des rapports cliniques ou des auto-rapports, il y a souvent un manque d’informations sur le diagnostic de dépression et de consommation d’antidépresseurs et, dans certains cas, il n’y a pas de contrôle des facteurs de confusion. Bien que les résultats de certaines études suggèrent une association entre l’utilisation d’antidépresseurs et des résultats indésirables à la naissance, notamment une fausse couche, un faible poids à la naissance, des accouchements prématurés, des anomalies congénitales (en particulier des malformations cardiaques), une hypertension pulmonaire du nouveau-né et des effets indésirables sur le comportement neurologique néonatal, d’autres études n’ont trouvé aucune association de ce type. Compte tenu de tous les résultats publiés à ce jour, une relation de cause à effet entre l’utilisation d’antidépresseurs et les résultats défavorables de la grossesse n’a pas été établie.

Il est important de mettre en balance les risques potentiels de traitement avec les risques de dépression non traitée (c.-à-d. les avantages du traitement) pour la mère, le fœtus, le nouveau-né et le nourrisson. La littérature sur ce sujet est hétérogène et souffre de limitations similaires à celles décrites ci-dessus. L’arrêt des antidépresseurs peut augmenter le risque d’un nouvel épisode ou d’une aggravation du trouble dépressif majeur chez la femme enceinte 16, bien que cela n’ait pas été constaté dans toutes les études 17; l’arrêt du traitement antidépresseur peut à son tour augmenter l’exposition aux facteurs de risque d’issue défavorable de la grossesse (nutrition inadéquate, exposition accrue à des médicaments supplémentaires et consommation accrue d’alcool et de tabac chez la mère). Dans certaines études, la dépression maternelle non traitée a été associée à des résultats de grossesse défavorables, y compris une fausse couche, des nourrissons de faible poids à la naissance et un accouchement prématuré (examiné par Yonkers et al 15). Il a également été démontré que la dépression maternelle a un impact négatif sur le développement émotionnel de l’enfant. Les nouveau-nés de femmes souffrant de dépression non traitée pendant la grossesse pleurent plus et sont plus difficiles à consoler 18. Les enfants de mères dépressives ont de mauvaises capacités d’adaptation, sont à risque de problèmes émotionnels et comportementaux et sont plus enclins aux pensées et aux comportements suicidaires 19, 20.

Il existe certaines limites aux bases de données utilisées dans cet article. Pour les cas qui ne sont pas pris en compte dans le cadre de l’essai clinique, les détails entourant une grossesse ou les résultats de la grossesse qui pourraient aider à évaluer l’association possible avec un médicament suspect (p. ex., des facteurs de confusion potentiels) sont souvent incomplets. Bien qu’il soit probable que la majorité des femmes enceintes prenant de la duloxétine le fassent pour traiter un trouble dépressif, cela ne peut être confirmé; la duloxétine a d’autres utilisations approuvées en plus du traitement du trouble dépressif majeur, y compris la prise en charge de la douleur neuropathique périphérique diabétique et de la fibromyalgie, et peut également être utilisée de manière non indiquée sur l’étiquette; ces maladies individuelles sont susceptibles d’être associées à différents niveaux de risque de grossesse anormale, ce qui ne peut pas être abordé dans cette étude. Le calcul de l’incidence des résultats anormaux de la grossesse est problématique, même pour les cas identifiés de manière prospective, avec un biais reconnu pour signaler les résultats anormaux par rapport aux résultats normaux. D’autres biais existent à la suite de l’utilisation de tests diagnostiques plus nombreux chez les femmes souffrant de dépression, de sorte qu’il existe un potentiel accru de détection d’anomalies qui ne seraient pas nécessairement détectées chez les femmes qui ne sont pas déprimées 21. D’autres facteurs peuvent influer sur la déclaration ou non d’une EI et, par conséquent, sur l’incidence calculée de l’événement (p. ex., durée pendant laquelle le produit a été disponible sur le marché, publicité entourant l’AE spécifique). Dans le cas de la base de données AERS, il existe des difficultés pour déterminer le moment auquel une exposition s’est produite par rapport au moment où une EA a été observée et signalée et, par conséquent, l’identification des cas prospectifs par rapport aux cas rétrospectifs n’est pas possible.

Malgré ces limites qui restreignent leur utilisation dans la détermination de la causalité ou de l’incidence d’un événement, les données de surveillance post-commercialisation présentent des points forts par rapport à celles des essais cliniques. Ils proviennent d’un milieu naturaliste plutôt que de l’environnement contrôlé d’un essai clinique, et le nombre de patients exposés à un médicament après sa commercialisation peut être considérable par rapport à ce qui est réalisable dans les essais cliniques, en particulier dans les situations où des médicaments sont commercialisés depuis un certain temps.

En conclusion, bien que les limites de ces données soient reconnues, les informations disponibles à ce jour à partir de ces deux sources de données suggèrent que la fréquence des résultats anormaux rapportés dans les cas de grossesse à la duloxétine correspond généralement aux taux témoins historiques dans la population générale. Il est reconnu que les chiffres sont faibles et que la surveillance de l’innocuité de la duloxétine pendant la grossesse se poursuivra. À mesure que les données continuent de s’accumuler, notre compréhension de l’innocuité de l’utilisation de la duloxétine pendant la grossesse augmentera. Les rapports des patients et des fournisseurs de soins de santé aux fabricants et à la FDA via MedWatch 22 sont précieux pour la collecte continue de données. Les informations relatives à l’utilisation de médicaments pendant la grossesse peuvent également être communiquées par le biais des registres de grossesse, y compris le Registre de grossesse Cymbalta 23, conçu pour collecter des données prospectives sur les risques potentiels d’exposition à la duloxétine pendant la grossesse. Comme pour tous les médicaments, la duloxétine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.