Jusqu’à 75% des patients atteints de lupus érythémateux disséminé — une maladie auto—immune incurable communément appelée « lupus” – présentent des symptômes neuropsychiatriques. Mais jusqu’à présent, notre compréhension des mécanismes sous-jacents aux effets du lupus sur le cerveau est restée trouble.

« En général, les patients atteints de lupus présentent généralement un large éventail de symptômes neuropsychiatriques, y compris l’anxiété, la dépression, les maux de tête, les convulsions, voire la psychose”, explique Allison Bialas, doctorante au laboratoire de Michael Carroll, PhD, de l’Hôpital pour enfants de Boston. « Mais leur cause n’a pas été claire — pendant longtemps, il n’a même pas été apprécié qu’il s’agisse de symptômes de la maladie. »

Peut-être, pensait Bialas, des changements dans le système immunitaire des patients atteints de lupus étaient-ils directement à l’origine de ces symptômes d’un point de vue pathologique. Travaillant avec Carroll et d’autres membres de son laboratoire, Bialas a commencé par une question simple et a rapidement fait une découverte surprenante – celle qui pointe vers un nouveau médicament potentiel pour protéger le cerveau des effets neuropsychiatriques du lupus et d’autres maladies. L’équipe a publié ses résultats dans Nature.

« Comment l’inflammation chronique du lupus affecte-t-elle le cerveau? »

Lupus, qui affecte au moins 1.5 millions d’Américains, provoque le système immunitaire à attaquer les tissus et les organes du corps. Cela provoque la libération d’interféron-alpha de type 1 par les globules blancs du corps, une petite protéine cytokine qui agit comme une alarme systémique, déclenchant une cascade d’activité immunitaire supplémentaire lorsqu’elle se lie aux récepteurs de différents tissus.

Jusqu’à présent, cependant, on ne pensait pas que ces cytokines circulantes pouvaient traverser la barrière hémato-encéphalique, la membrane hautement sélective qui contrôle le transfert de matériaux entre le sang circulant et les fluides du système nerveux central (SNC).

« Rien n’indique que l’interféron de type 1 puisse pénétrer dans le cerveau et y déclencher des réponses immunitaires”, explique Carroll, auteur principal de l’étude et chercheur principal dans le Programme de médecine cellulaire et moléculaire de Boston Children’s.

Ainsi, en travaillant avec un modèle de lupus chez la souris, il était tout à fait inattendu lorsque l’équipe de Carroll a découvert qu’une quantité suffisante d’interféron alpha semblait effectivement pénétrer la barrière hémato-encéphalique pour provoquer des changements dans le cerveau. Une fois la barrière franchie, il a lancé la microglie — les cellules de défense immunitaire du SNC — en mode d’attaque sur les synapses neuronales du cerveau. Cela a provoqué la perte de synapses dans le cortex frontal.

« Nous avons trouvé un mécanisme qui lie directement l’inflammation à la maladie mentale”, explique Carroll, qui est également professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School. « Cette découverte a d’énormes implications pour une gamme de maladies du système nerveux central. »

Bloquant les effets de l’inflammation sur le cerveau

L’équipe a décidé de voir si elle pouvait réduire la perte de synapses en administrant un médicament qui bloque le récepteur de l’interféron alpha, appelé anti-IFNAR.

Remarquablement, ils ont constaté que l’anti-IFNAR semblait avoir des effets neuroprotecteurs chez les souris atteintes de lupus, empêchant la perte de synapses par rapport aux souris qui n’avaient pas reçu le médicament. De plus, ils ont remarqué que les souris traitées avec des anti-IFNAR présentaient une réduction des signes comportementaux associés à des maladies mentales telles que l’anxiété et les défauts cognitifs.

Bien que d’autres études soient nécessaires pour déterminer exactement comment l’interféron alpha franchit la barrière hémato-encéphalique, les résultats de l’équipe établissent une base pour de futurs essais cliniques visant à étudier les effets des médicaments anti-IFNAR sur le lupus du SNC et d’autres maladies du SNC. Un de ces anti-IFNAR, l’anifrolumab, est actuellement en cours d’évaluation dans le cadre d’un essai clinique humain de phase 3 pour traiter d’autres aspects du lupus.

« Nous avons vu un dysfonctionnement de la microglie dans d’autres maladies comme la schizophrénie, et maintenant cela nous permet de relier le lupus à d’autres maladies du SNC », explique Bialas, premier auteur du nouvel article. « Le lupus du SNC n’est pas seulement un groupe indéfini de symptômes neuropsychiatriques, c’est une véritable maladie du cerveau — et c’est quelque chose que nous pouvons potentiellement traiter. »

Les implications vont au-delà du lupus, car l’inflammation sous-tend de nombreuses maladies et affections, allant de la maladie d’Alzheimer à l’infection virale en passant par le stress chronique.

 » Perdons-nous tous des synapses, à des degrés divers? »Carroll suggère. Son équipe prévoit de le savoir.

Cette recherche a été soutenue par l’Alliance pour la recherche sur le Lupus (ALR–332527); le NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; et la Fondation Jeffrey Modell. Outre Bialas et Carroll, d’autres auteurs de l’article comprenaient: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin et Ronald Herbst.