RAPPORT DE CAS

Nouveau rapport de deux patients atteints de trisomie 9 mosaïque présentant des caractéristiques inhabituelles et une survie plus longue

Novo relato de dois pacientes com a trissomia do 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Professeur auxiliaire de Génétique Clinique, Professeur du Programme de Pathologie Postdoctorale et Généticien Clinique, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), et Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brésil
IIMD. Étudiant de Troisième cycle et Généticien Clinique, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), et Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brésil
IIIMD. Pédiatre et Étudiant de Troisième cycle, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brésil
IVMD. Professeur adjoint de Génétique Clinique et Généticien clinique, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), et Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brésil
VPhD. Professeur associé de Génétique Clinique, Professeur du Programme de Pathologie Postdoctorale, Généticien Clinique et Cytogénéticien, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) et Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brésil

Adresse pour correspondance

RÉSUMÉ

CONTEXTE: La trisomie 9 mosaïque est considérée comme une anomalie chromosomique rare avec survie limitée. Notre objectif était de faire rapport sur deux patients atteints de trisomie 9 mosaïque présentant des résultats inhabituels et une survie prolongée.
RAPPORTS DE CAS: Le premier patient était un garçon âgé de six ans et cinq mois présentant un poids de 14,5 kg (<P3), une hauteur de 112 cm (P10), un tour de tête de 49 cm (P2), un front proéminent, un visage triangulaire et asymétrique, des lèvres fines, une microtie droite avec une hélice surmoulée, de petites mains, des micropénis (<P10), testicules et hallux valgus. Son caryotype lymphocytaire était mos 47, XY, +9 / 46, XY. Une évaluation cytogénétique supplémentaire de la peau a montré des résultats normaux. La deuxième patiente était une fillette de deux ans qui avait été initialement évaluée à l’âge de cinq mois, alors qu’elle présentait un poids de 5,3 kg (< P3), une hauteur de 61,5 cm (P2-P10), un tour de tête de 40,5 cm (P25), des cheveux clairsemés, une micrognathie, une oreille droite avec une hélice et une fosse préauriculaires sur pliées, des pouces triphalangiens et une fossette sacrée. Elle avait également des antécédents de cardiopathie congénitale, de perte auditive, d’hypotonie, de retard de développement neuropsychomoteur et de trouble de la déglutition. Son caryotype lymphocytaire était mos 47, XX, +9 / 46, XX. Les deux patients ont présenté des résultats cliniques inhabituels (le premier, une hypoplasie hémifaciale associée à une microtie, avec un phénotype de spectre oculo-auriculo-vertébral et le second, des pouces triphalangiens et une perte auditive) et une survie supérieure à ce qui est habituellement décrit dans la littérature (< 1 an). D’autres rapports seront essentiels pour délimiter les caractéristiques cliniques et déterminer l’évolution des patients atteints de trisomie 9 mosaïque.

Mots clés: mosaïcisme. Chromosomes, humains, paire 9. Aberrations chromosomiques. Syndrome de Goldenhar. Survie (santé publique).

résumé

contexte: La trisomie mosaïque du chromosome 9 est considérée comme une anomalie chromosomique rare avec une survie limitée. Notre objectif était de signaler deux patients atteints de trisomie 9 mosaïque, présentant des résultats inhabituels et une survie prolongée.
rapport de cas: Le premier patient était un garçon de six ans et cinq mois avec un poids de 14,5 kg (<P3), une hauteur de 112 cm (P10), un tour de tête de 49 cm (P2), une proéminence frontale, un visage triangulaire et asymétrique, des lèvres fines, une microtie à droite avec une hélice en surdube, de petites mains, des micropénis (< P10), petits testicules et hallux valgus. Son caryotype dans les lymphocytes était mos 47, XY, +9 / 46, XY. L’étude cytogénétique complémentaire de la peau était normale. La deuxième patiente était une fillette de deux ans, initialement évaluée à cinq mois, alors qu’elle avait un poids de 5,3 kg (< P3), une hauteur de 61,5 cm (P2-P10), un tour de tête de 40,5 cm (P25), des cheveux clairsemés, une micrognathie, une oreille droite avec surdube en hélice et une fossette pré-auriculaire, fossette sacrée. Elle avait également des antécédents de cardiopathie congénitale, de perte auditive, d’hypotonie, de retard de développement neuropsychomoteur et de trouble de la déglutition. Son caryotype lymphocytaire était mos 47, XX, +9 / 46, XX. Les deux patients présentent des résultats cliniques inhabituels (le premier, hypoplasie hémifaciale associée à une microtie rappelant un phénotype du spectre oculo-auriculo-vertébral, et le second, pouces triphalangiens et perte auditive) et une survie plus longue que celle habituellement décrite dans la littérature (< 1 an). Plus de rapports seront fondamentaux pour délimiter le tableau clinique et déterminer l’évolution des patients atteints de trisomie 9 mosaïque.

mots-clés : mosaïcisme. Paire de chromosomes humains 9. Aberrations chromosomiques. Syndrome de Goldenhar. Survie.

INTRODUCTION

La trisomie 9 est considérée comme une anomalie chromosomique rare. Depuis les premières descriptions, qui ont été faites en 1973, plus de 50 patients ont été décrits dans la littérature, bien que les rapports du Brésil soient rares.1 La trisomie 9 a été rapportée à la fois seule et, surtout, en mosaïque avec une lignée cellulaire normale.2,3 Cependant, les patients présentent généralement des caractéristiques cliniques similaires, indépendantes de la présence de mosaïcisme, caractérisées par un retard de croissance, une déficience mentale et des anomalies cérébrales, faciales, cardiaques, rénales et squelettiques.2

Il est intéressant de noter que des cellules chromosomiques normales sont identifiées chez des patients ayant un diagnostic antérieur de trisomie 9 seule lorsqu’un grand nombre de cellules sont analysées par des techniques moléculaires cytogénétiques telles que l’hybridation in situ par fluorescence, comme le démontrent Cantú et al.4 Néanmoins, la survie des patients atteints de mosaïcisme est plus longue que celle des personnes atteintes de trisomie 9 seule. Alors que les patients atteints de trisomie 9 survivent en moyenne 20 jours3, le suivi des patients atteints de mosaïcisme peut aller au-delà de la première année de vie.3,5,6

Ainsi, nous rapportons ici deux patients atteints de trisomie 9 mosaïque présentant des caractéristiques cliniques peu communes et un suivi plus long. Ces patients ont été évalués par des généticiens médicaux du Secteur de Génétique Clinique de l’Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) et du Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), un service qui existe dans l’État du Rio Grande do Sul, au Brésil, depuis près de 35 ans.

RAPPORTS DE CAS

Patient 1

Le patient était un garçon de race blanche âgé de six ans et cinq mois, le troisième fils d’un couple non consanguin âgé de 38 ans (mère) et 47 ans (père). L’histoire familiale était banale. L’enfant est né par accouchement vaginal, avec 30 semaines de gestation, pesant 1 660 g (P50-90) et avec un score Apgar de 9 à la cinquième minute. La mère a indiqué qu’elle avait consommé du diazépam (10 mg trois fois par semaine), fumé 40 cigarettes par jour et consommé de l’alcool tous les jours tout au long de sa grossesse. Après la naissance, l’enfant a évolué avec un gain de poids insuffisant et une jaunisse, avec le besoin de photothérapie.

Le garçon a subi une orchidopexie gauche à l’âge d’un an et huit mois. Son développement neuropsychomoteur a été retardé, car il a commencé à marcher sans soutien à l’âge de deux ans et six mois, a prononcé ses premiers mots à l’âge de cinq ans et, à cet âge, n’avait toujours pas de contrôle du sphincter. Une évaluation supplémentaire par tomodensitométrie cérébrale a montré des résultats normaux.

Lors d’un examen physique effectué à l’âge de six ans et cinq mois, le patient présentait un poids de 14 500 g (<P3), une hauteur de 112 cm (P10), un tour de tête de 49 cm (P2), une longueur de main de 11,5 cm (<P3), une longueur de majeur de 4.5 cm (<P3), front proéminent, visage triangulaire et asymétrique (l’hémiface droit était plus petit), philtrum lisse, lèvres fines, déviation de la commissure labiale pendant la parole, microtie de l’oreille droite avec hélice sur-pliée, diastasis recti, micropénis, petits testicules et hallux valgus (Figure 1). Il a présenté un souffle cardiaque, mais l’échocardiographie a montré des résultats normaux.

Une analyse cytogénétique sur des caryotypes à bandes GTG a montré un mosaïcisme entre une lignée chromosomique masculine normale et une autre trisomie 9: mos 47, XY, +9 / 46, XY (Figure 2). L’analyse du caryotype sur les fibroblastes était normale : 46,XY.

Patiente 2

La patiente était une fille caucasienne de deux ans, fille de parents âgés de 37 ans (mère) et de 54 ans (père). Les données gestationnelles et familiales n’étaient pas disponibles. Un défaut septal auriculaire associé à un défaut septal ventriculaire et à un canal artériel patent ont été diagnostiqués à la naissance. Elle présentait également un trouble de la déglutition et un reflux gastro-œsophagien.

Lors d’un examen physique, à l’âge de cinq mois, elle présentait une taille de 61.5 cm (P2-10), poids de 5,3 kg (<P3), circonférence de la tête de 40,5 cm (P25), cheveux clairsemés, micrognathie, oreille droite avec une hélice dépliée et une fosse préauriculaire, longs pouces, fossette sacrée et orteils longs et effilés. L’évaluation radiographique des mains et des pieds a révélé des pouces triphalangiens. L’enfant avait également des antécédents de perte auditive (avec un potentiel auditif évoqué anormal), d’hypotonie significative et de retard neuropsychomoteur. Son électroencéphalogramme était normal et elle ne présentait pas de convulsions. Elle utilisait une prothèse auditive et faisait l’objet d’un suivi en physiothérapie et en orthophonie.

L’évaluation cytogénétique du sang périphérique sur les caryotypes à bandes GTG a montré une trisomie mosaïque 9: mos 47, XX, +9 / 46, XX. L’évaluation des fibroblastes n’a pas été effectuée.

DISCUSSION

La trisomie 9 mosaïque est une affection peu fréquente associée à une survie limitée. Notre examen des bases de données PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs et SciELO utilisant des descripteurs spécifiques peut être vu dans le tableau 1. Un chromosome 9 supplémentaire dans les tests sanguins, qui n’a pas été détecté dans d’autres tissus tels que la peau, 6 tel qu’observé avec le patient 1, ou seulement identifié dans les fibroblastes, 7 a été décrit dans la littérature. Schwartz et coll., l’évaluation de différents tissus, tels que les cellules hépatiques, pulmonaires et cardiaques, a démontré une grande variabilité du mosaïcisme chez un seul individu atteint de trisomie 9.8

La variabilité clinique observée dans la trisomie 9 en mosaïque peut résulter soit d’un degré variable de mosaïcisme, soit des différents tissus impliqués. De plus, il peut être associé à l’existence d’une disomie uniparentale non détectée dans la lignée chromosomique normale, qui se sera produite lors du sauvetage chromosomique.6 Cela n’a été étudié que dans quelques cas de trisomie 9 mosaïque, et dans notre examen, nous n’avons trouvé qu’un seul rapport présentant cette anomalie.6,7 De plus, une disomie uniparentale du chromosome 9 seul a été rarement rapportée. Tous les cas concernaient une disomie uniparentale maternelle et les patients décrits présentaient des caractéristiques de maladies autosomiques récessives, telles que l’hypoplasie cartilagineuse et le syndrome de Leigh, pour lesquelles les gènes sont situés sur le chromosome 9.9-11

Les anomalies faciales sont fréquentes dans les cas de trisomie mosaïque 9. Cependant, la plupart des anomalies observées chez nos patients différaient de celles les plus fréquemment décrites dans la littérature, qui comprennent un front haut ou étroit, une microcéphalie, des fissures palpébrales courtes et ascendantes, des yeux profonds, un microphtalmie, des plis épicanthaux, un hypertélorisme, un pont nasal large, un nez bulbeux, un palais arqué haut, une fente labiale ou palatine, une micrognathie et de grandes fontanelles.2 Anomalies de l’oreille, telles qu’identifiées chez nos patients (à l’exception de la fosse préauriculaire observée chez le patient 2), sont considérées comme très fréquentes et ont été décrites chez plus de 90% de ces patients.3 D’autre part, l’asymétrie faciale causée par une hypoplasie hémifaciale est une caractéristique peu commune, 2, 4, 6 et cela peut être lié au mosaïcisme présenté par les patients.6 L’association de cette caractéristique avec la microtie ipsilatérale observée chez le patient 1 peut également suggérer la présence du phénotype d’une autre affection, le spectre oculo-auriculo-vertébral (OAVS), également connu sous le nom de microsomie hémifaciale ou syndrome de Goldenhar. Ceci est considéré comme un phénotype caractérisé par des caractéristiques cliniques et étiologiques variables. Bien que la plupart des cas aient été sporadiques et n’aient présenté aucune cause connue, différentes anomalies chromosomiques ont été décrites chez des sujets présentant ce phénotype, et la trisomie 9 en mosaïque en fait partie12 (tableau 1). Fait intéressant, le patient décrit par Willatt et al., avec une disomie uniparentale du chromosome 9 dans la lignée chromosomique normale, présentait une asymétrie faciale.6 Cependant, aucun cas de disomie uniparentale du chromosome 9 seul n’a été rapporté avec ces caractéristiques d’OAV.9-11

Les anomalies cardiaques sont fréquentes (environ 70% des cas), et les types les plus courants correspondent à ceux présentés par le patient 2, c’est-à-dire les anomalies septales ventriculaires et auriculaires et le canal artériel patent. Les anomalies génito-urinaires affectent 73% des patients, et la micropénis et la cryptorchidie, observées chez le patient 1, sont très fréquentes chez les sujets masculins.3 En ce qui concerne les malformations squelettiques, les luxations et les absences osseuses impliquant notamment les hanches, les genoux, le bassin, les côtes, les mains et les pieds sont fréquentes dans les cas de trisomie mosaïque 9.3 Néanmoins, aucun de nos patients ne présentait de telles anomalies. Notre attention a été attirée sur la découverte de pouces triphalangiens observés chez le patient 2, car il s’agissait d’une anomalie qui n’avait pas été décrite auparavant dans les cas de trisomie mosaïque 9 (tableau 1) ou même dans une disomie uniparentale du chromosome 9. Dans ces cas, la déficience des pouces ne consistait qu’en un enlèvement limité. Les anomalies gastro-intestinales sont également peu fréquentes, et le trouble de la déglutition et le reflux gastro-œsophagien observés chez le patient 2 n’ont été décrits que dans quelques cas.3

Le retard neuropsychomoteur et le retard mental sont des caractéristiques communes chez les survivants. Cependant, il existe également des descriptions dans la littérature d’individus présentant un mosaïcisme et un développement normal.3 Dans nos cas, les deux patients présentaient un retard neuropsychomoteur. Cependant, nous ne pouvons exclure la possibilité que l’exposition gestationnelle au tabac et à l’alcool et la prématurité observée dans le cas du premier patient aient pu influencer son développement. Des anomalies du système nerveux central n’ont pas été observées chez nos patients, mais des anomalies telles que la malformation de Dandy-Walker ont été identifiées chez des sujets trisomiques 9 sans mosaïcisme. Nous n’avons trouvé aucune description de la perte auditive dans la littérature, chez les patients atteints de trisomie 9 mosaïque, telle qu’observée chez le patient 2.

Aucun de nos patients n’est décédé. Cependant, la survie moyenne des sujets atteints de trisomie 9 mosaïque n’est toujours pas connue, car, comme l’ont souligné d’autres auteurs5, une proportion significative des patients déclarés atteints de cette affection n’étaient pas morts et étaient très jeunes au moment de leur description (tableau 1). Néanmoins, la survie au-delà de la première année est considérée comme rare.3,5,6 Il semble que le patient 1 ait de bonnes perspectives de survie, car il ne présente pas d’anomalies majeures telles qu’une malformation cardiaque congénitale ou des complications respiratoires et gastro-intestinales. Nous ne pouvons exclure la possibilité que cette survie plus longue soit liée au degré de mosaïcisme observé ou même à la distribution tissulaire de la trisomie. Il est possible que dans de tels cas les cellules trisomiques soient particulièrement présentes dans des tissus « moins primaires ». Chez le patient 1, par exemple, le mosaïcisme n’a été détecté que dans les lymphocytes et non dans les fibroblastes. Un autre point à considérer est l’amélioration des soins de santé pour ces patients qui s’est produite au cours des dernières décennies, ce qui peut avoir une influence sur leur survie.

CONCLUSION

La trisomie 9 mosaïque est une anomalie chromosomique rare qui semble présenter une variabilité phénotypique significative. Des patients présentant une survie améliorée ont été décrits dans la littérature. Ainsi, plus de rapports, en particulier avec un suivi à long terme, seront fondamentaux à la fois pour mieux délimiter le tableau clinique et pour déterminer l’évolution et le suivi de la trisomie 9 mosaïque. Ces informations seront d’une grande importance pour les parents et les proches des sujets atteints de cette condition.

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12.Wilson GN, Barr M Jr. Trisomie 9 mosaïcisme: une autre étiologie pour les manifestations du syndrome de Goldenhar. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

Adresse de correspondance:
Giorgio Adriano Paskulin
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