Pour les patients présentant un syndrome de la veine cave supérieure (SVC), il est essentiel d’établir le diagnostic de manière rapide et efficace. La radiothérapie (RT) peut modifier les résultats pathologiques et altérer le diagnostic précis; par conséquent, elle doit être évitée sauf dans des circonstances extrêmes. Les patients relativement stables doivent subir une évaluation diagnostique émergente (comme résumé ci-dessus) suivie de l’initiation du traitement.

Chimioimmunothérapie

La chimiothérapie combinée à base d’anthracycline est le pilier du traitement du lymphome médiastinal primaire à cellules B (PMBCL). Le régime de première ligne standard aux États-Unis est le cyclophosphamide, la doxorubicine (Adriamycine), la vincristine et la prednisone combinés au rituximab (CHOP-R). Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 qui a transformé le traitement des lymphomes à cellules B et est devenu un composant standard du traitement de toutes les histologies de lymphomes à cellules B exprimant le CD20.

Quelques études, principalement européennes, ont préconisé le traitement par le méthotrexate, la doxorubicine (Adriamycine), le cyclophosphamide, la vincristine (Oncovine), la prednisone et la bléomycine (MACOP-B), associés au rituximab. Le schéma thérapeutique standard de CHOP-R est maintenant remis en question par un programme combiné contenant de l’étoposide (ÉPOQUE dose-ajustée) et du rituximab (DA-ÉPOQUE-R), bien que les essais randomisés prospectifs visant à comparer avec précision ces 2 programmes (CHOP-R vs DA-ÉPOQUE-R) n’aient pas été terminés. Néanmoins, les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent DA-EPOCH-R comme traitement de première intention préféré pour le PMBCL.

Comme le PMBCL n’a été reconnu que récemment comme une entité distincte, les études originales qui ont établi le CHOP-R comme traitement standard dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) n’incluaient pas les patients atteints de PMBCL. En conséquence, le Groupe d’étude allemand sur le lymphome a cherché à confirmer l’impact de la chimioimmunothérapie spécifiquement sur le sous-ensemble de patients PMBCL inscrits à leur essai à la menthe (Essai international MabThera (Rituximab)).

Dans cet essai, les patients avaient moins de 60 ans atteints de DLBCL et présentaient des facteurs de risque de 0 à 1 selon l’Indice Pronostique International ajusté à l’âge (aaIPI). Les patients ont été assignés au hasard à 6 cycles de schémas de type CHOP avec ou sans rituximab. La XRT consolidante a été administrée aux sites de maladie primitive encombrante. Sur les 824 patients inscrits, 87 présentaient du PMBCL. Le rituximab a augmenté les taux de rémission complète (non confirmés) chez le PMBCL (de 54 % à 80 %; P =.015). Dans le PMBCL, le rituximab a pratiquement éliminé la maladie progressive (2,5 % vs 24 %; P =.006).Avec un temps d’observation médian de 62 mois pour le PMBCL, la survie sans événement sur 5 ans a été améliorée (79,1 % vs 47,3 %; P =.011). De plus, la survie sans progression à 5 ans a été améliorée par le rituximab (89,8 % vs 60,1 %; P =.006). Ces données ont en outre confirmé que l’ajout de rituximab à 6 cycles de chimiothérapie de type CHOP améliorait les résultats à long terme chez les jeunes patients atteints de PMBCL.

Plusieurs analyses ont indiqué une amélioration des résultats du PMBCL lorsque le rituximab est ajouté à un squelette de polychimiothérapie. Ceci, associé à des préoccupations concernant les séquelles à long terme de la RT, a conduit à des questions sur l’utilité de la radiothérapie lorsque le rituximab est ajouté à la chimiothérapie standard. Une étude de la National Cancer Database (NCDB) portant sur 465 patients recevant une chimiothérapie multiagents en 2006-2011 avec un suivi médian de 36 mois a démontré que l’utilisation de la radiothérapie en tant que composante de la thérapie de modalité combinée était associée à une amélioration significative de la survie globale (réduction de 56% du risque de décès sur analyse multivariée) par rapport à la thérapie systémique seule dans les années suivant l’approbation du rituximab. La survie globale à 5 ans pour l’ensemble de la cohorte était de 87 %. Les patients qui ont reçu une radiothérapie (RT) avaient un OS de 93% par rapport à un OS de 83% chez ceux qui n’ont pas reçu de RT. Bien que l’absence de données spécifiques sur la chimiothérapie soit une limitation de l’étude, les données appuient l’utilisation de la RT à tous les stades du PMBCL.

Les patients doivent être évalués cliniquement et radiographiquement pour assurer une réponse continue. L’évaluation provisoire par tomographie par émission de positons (TEP) est discutée séparément ci-dessous. Les patients subissent généralement 6 cycles de CHOP-R administrés toutes les 3 semaines. Le traitement a des effets indésirables et des toxicités attendus, comme indiqué ci-dessous, et l’utilisation de facteurs de croissance (filgrastim ou peg-filgrastim) dépend de l’âge et des comorbidités du patient. Étant donné l’âge relativement plus jeune lors de la présentation du PMBCL, les auteurs préconisent l’utilisation systématique de facteurs de croissance comme prophylaxie primaire. Une prophylaxie secondaire est toutefois recommandée pour assurer une densité et une intensité de dose adéquates.

Thérapie de consolidation et tomodensitométrie provisoire

Avant la large utilisation et l’adaptabilité aux tomodensitogrammes, la plupart des patients ont subi une RT consolidante ou une chimiothérapie à haute dose et une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT) après la fin du traitement systémique. Bien que cette approche continue d’être couramment utilisée, elle est devenue de plus en plus controversée, en particulier chez les patients qui atteignent une négativité complète de la TEP à la fin de la chimioimmunothérapie systémique.

Plusieurs rapports ont suggéré une survie inférieure chez les patients atteints de DLBCL présentant une positivité TEP résiduelle à la fin de la chimiothérapie et d’autres études ont montré que les patients ayant une TEP intermédiaire positive (après 2 à 4 cycles de traitement) prédisent un risque plus élevé de rechute ultérieure. Cependant, les décisions de traitement chez les patients qui restent TEP positifs après la fin du traitement systémique ne doivent jamais être basées uniquement sur l’interprétation de la TEP. Moskowitz et al ont montré dans une vaste étude de phase II que la majorité des patients atteints de DLBCL qui sont restés TEP positifs n’avaient pas de maladie résiduelle lors de biopsies diagnostiques. Dans ce rapport, 30% des 98 patients inscrits avaient le PMBCL.

On ignore si la RT doit être administrée à tous les patients atteints de PMBCL, quels que soient les résultats de la TEP ou si cette approche doit être individualisée en fonction de la TEP et/ou d’autres caractéristiques cliniques ou pronostiques.

Savage et al ont rendu compte de l’expérience de la Colombie-Britannique. CHOP-R suivi d’une RT consolidée était l’approche adaptée à tous les patients atteints de LCLP diagnostiqués et traités de 2001 à 2005. Après 2005, la TEP a été utilisée pour guider la RT après 6 cycles de CHOP-R. À cette fin, si la TEP était négative, les patients ont été observés et si la TEP était positive, une RT consolidante a été administrée. Au total, 176 patients ont été identifiés: 96 ont reçu CHOP-R et 80 ont reçu CHOP. Pour les patients traités par CHOP-R, 46 ont été traités à l’”ère RT », 80% ayant reçu une RT; 50 ont été traités à l’”ère TEP »; 38% ont reçu une RT. De plus, lorsque les patients TEP positifs ont reçu une consolidation de la TEP, aucune différence significative de résultat n’a été observée entre les patients TEP positifs et les patients TEP négatifs, ce qui suggère que certains patients peuvent éviter de subir une RT lorsque la TEP est utilisée pour guider le traitement.

Pour tenter d’éliminer la RT, Dunleavy et al ont récemment rapporté un essai de phase II sur 51 patients traités par DA-EPOCH-R et ont montré d’excellents résultats. Avec un suivi médian de 5 ans, la survie sans événement était de 93% et la survie globale de 97%. Pour les patients qui avaient un animal de compagnie dans cette étude, la valeur prédictive négative était de 100%, tandis que la valeur prédictive positive était de 17%. Cette conclusion est conforme aux données de Moskowitz et al (voir ci-dessus), pour lesquelles les patients ont des TEP faussement positives après la fin du traitement, et souligne l’importance de ne pas prendre de décisions thérapeutiques basées uniquement sur les résultats de la TEP. Au total, seulement 2 patients (4%) ont subi une RT lors de l’utilisation de DA-EPOCH-R.

L’utilisation de l’auto-HSCT consolidante chez les patients atteints de PMBCL découle de l’efficacité de cette approche chez les patients présentant une DLBCL en rechute. On a émis l’hypothèse que la maladie résiduelle représentait un lymphome persistant et les patients ont subi le traitement de récupération agressif car les TEP n’étaient pas disponibles à l’époque. Avec l’avènement de la TEP et la standardisation continue de son interprétation, les directives de la Société Européenne d’oncologie médicale (ESMO) recommandent de ne pas utiliser systématiquement l’auto-HSCT comme approche consolidante principale. On ignore si les patients qui ont une maladie résiduelle établie histologiquement doivent subir une RT ou une auto-HSCT. L’inscription de ces patients à des essais cliniques est une option, si elle est disponible. En dehors des essais cliniques, la décision doit être individualisée et prendre en compte les caractéristiques pronostiques, les conditions morbides et les souhaits des patients.

Rechute / maladie réfractaire

Alors que le PMBCL est souvent guéri avec des traitements de première intention standard, environ 200 patients par an aux États-Unis reçoivent un diagnostic de PMBCL rechute / réfractaire, qui a un mauvais pronostic avec une survie à deux ans de 15%. En raison de sa rareté, aucune norme de soins n’a été identifiée et les rechutes / maladies réfractaires sont généralement traitées selon des protocoles pour d’autres sous-types de DLBCL.

Les patients présentant une rechute ont souvent une atteinte systémique et beaucoup ont également une maladie extranodale. Il est recommandé à ces patients de subir une chimiothérapie systémique de récupération suivie d’une collecte de cellules souches et d’une transplantation ultérieure. Le rituximab, l’ifosfamide, le carboplatine et l’étoposide (RIZ) sont une approche de récupération courante, bien que d’autres schémas thérapeutiques soient acceptables. Les patients présentant une maladie chimiosensible (amélioration radiographique et sur TEP) sont emmenés à la transplantation. Les patients atteints d’une maladie réfractaire devraient se voir proposer des essais cliniques, bien que certains puissent être envisagés pour une greffe de moelle osseuse allogénique.

Le PMBCL implique fréquemment une surexpression du ligand PD-1, ce qui rend potentiellement le PMBCL sensible au blocage du PD-1. Le NCCN a inclus le pembrolizumab, un anticorps monoclonal anti–PD-1 humanisé bloquant l’interaction de PD-1 avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2, parmi les traitements recommandés pour les PMBCL récidivants / réfractaires.

Traitement pendant la grossesse

Certaines patientes sont de jeunes femmes qui peuvent être enceintes au moment du diagnostic. La prise en charge de la malignité pendant la grossesse soulève des questions spécifiques et complexes. La préoccupation pour la santé du patient doit être équilibrée avec la tératogénicité potentielle de la chimiothérapie et de la radiothérapie administrées pour les examens diagnostiques ou dans le cadre du traitement.

L’interruption de grossesse est souvent recommandée si le diagnostic est posé au cours du premier trimestre. Cependant, cela n’est pas acceptable pour tous les patients. Dans les cas où la grossesse se poursuit, l’administration de médicaments de chimiothérapie sans tératogénicité excessive est souvent possible. Les examens de mise en scène et de restaging sont minimisés. La radiographie est évitée et des procédures d’IRM ou d’échographie sont utilisées à la place.

L’administration de corticostéroïdes peut exacerber des problèmes tels que la prééclampsie ou l’intolérance au glucose. Une collaboration étroite avec un obstétricien est requise.

Consultations

Les patients doivent être dirigés vers un hématologue médical ou un oncologue pour un traitement.

Suivi

La grande majorité des patients peuvent être traités avec succès en ambulatoire pour des soins de première ligne.

Une fois le traitement terminé, les patients sont généralement vus en clinique externe à intervalles réguliers de 2 à 3 mois pendant la première année. Les patients sont vus tous les 3-4 mois jusqu’à 5 ans. Les auteurs recommandent de voir les patients chaque année après cela indéfiniment. Les tomodensitogrammes de surveillance de routine et / ou les TEP ne sont pas recommandés après l’établissement d’une rémission complète. Les auteurs envisagent d’effectuer des tomodensitogrammes sur certains patients à leur demande, en particulier s’ils présentent un risque élevé de rechute.

Complications

Les médicaments chimiothérapeutiques utilisés pour la prise en charge du lymphome ont de nombreux effets indésirables. Les nausées et les vomissements sont fréquents mais peuvent être évités avec l’utilisation d’antiémétiques appropriés. La perte de cheveux survient chez la plupart des patients mais est complètement réversible après la fin du traitement.

Une neuropathie périphérique légère due à une chimiothérapie est fréquente. Les patients éprouvent un engourdissement du bout des doigts et des orteils. La neuropathie motrice est inhabituelle.

Une myélosuppression (suppression de la moelle osseuse) et une pancytopénie modérée surviennent après chaque cycle de traitement. Les numérations sanguines atteignent généralement leur nadir environ 10 jours après la fin d’un cycle de traitement. La fatigue est fréquente.

La fièvre neutropénique et l’infection sont des complications courantes de la chimiothérapie et nécessitent un traitement immédiat. Environ 10 à 20% des patients développent une neutropénie excessive ou une complication infectieuse. La prophylaxie primaire avec des antibiotiques n’est pas recommandée, bien qu’elle soit utilisée chez certains patients. L’utilisation de facteurs de croissance est discutée ci-dessus.

La toxicité cardiaque due à la chimiothérapie est inhabituelle mais peut survenir. La toxicité cardiaque des anthracyclines est dose-dépendante et rare chez le jeune patient typique atteint de PMBCL. Une surveillance en série avec des échocardiogrammes ou des scanners à acquisition multiple (MUGA) peut être nécessaire dans des cas individuels. Typiquement, les patients subissent un scanner MUGA pour évaluer la fraction d’éjection ventriculaire gauche avant le début de la chimiothérapie. Un scan MUGA n’est effectué dans la plupart des centres que si des préoccupations cliniques se posent concernant la cardiomyopathie. Les patients ne doivent pas recevoir plus de 400 mg / m2 de doxorubicine au cours de leur vie. L’incidence de la cardiomyopathie si cette dose est dépassée est de 7 à 8%. L’utilisation d’agents cardioprotecteurs peut permettre l’administration de doses plus élevées d’anthracyclines, mais ces agents cardioprotecteurs peuvent affecter l’efficacité de la chimiothérapie. Par conséquent, les agents cardioprotecteurs ne sont pas systématiquement recommandés.

Le rituximab est généralement sûr. Il peut provoquer de la fièvre et des frissons, en particulier lors de la première administration. De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés. Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ayant entraîné une hépatite fulminante et un décès ont été rapportés. Les personnes à haut risque d’infection par le VHB doivent être dépistées avant l’initiation du rituximab. Les porteurs du VHB doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes cliniques et de laboratoire d’infection active au VHB et d’hépatite pendant et jusqu’à plusieurs mois après le traitement par rituximab. Tous les patients doivent faire vérifier leurs titres d’hépatite avant l’initiation du rituximab.

Les effets indésirables aigus des rayonnements sont généralement limités et comprennent un érythème cutané et, parfois, une pneumopathie par irradiation.

Les effets indésirables tardifs liés au traitement comprennent une diminution de la fertilité, une incidence légèrement accrue des cancers secondaires dans les champs de rayonnement (en particulier le cancer du sein chez les femmes traitées pendant l’adolescence) et un risque légèrement accru de leucémie secondaire, en particulier chez les patients traités par un traitement à modalité combinée (chimiothérapie et radiothérapie).

De plus, la maladie coronarienne peut être plus fréquente et peut survenir plus tôt si des zones importantes du cœur sont exposées à des radiations. Le tabagisme et l’abus d’alcool doivent être évités en raison de leur association avec le cancer et les maladies cardiaques.