Effets indésirables des opioïdes

Effets secondaires courants

L’utilisation d’opioïdes, à court et à long terme, est associée à un taux élevé d’effets indésirables multiples. Le RR groupé est estimé à 1,55 (IC à 95 –: 1,41-1,70) pour tout événement indésirable et à 4,05 (IC à 95 %: 3,06–5,38) pour les abandons dus à des événements indésirables. Les effets indésirables se produisent à toutes les plages de doses, bien que la fréquence augmente avec l’utilisation quotidienne d’opioïdes (par rapport à l’utilisation intermittente), des doses plus élevées, un traitement à long terme, une polypharmacie et une diminution de la fonction rénale ou hépatique. Les effets indésirables sont souvent cités pour justifier l’arrêt du traitement dans les essais cliniques; 33 % des sujets ont abandonné un essai ouvert pendant la phase de titrage ou d’entretien et 60 % ont renoncé à un autre essai en raison d’effets indésirables (Tableau 1, Tableau 2 & Tableau 3). Jusqu’à 80% des patients présentent au moins un événement indésirable, les plus courants étant les effets secondaires gastro-intestinaux et du SNC. Dans l’ensemble des études, un pourcentage élevé de patients présentent une bouche sèche (42%), une constipation (20-41%), une transpiration (34%), une prise de poids (29%), une somnolence (14-29%), des problèmes de sommeil (25%), des déficits de mémoire (24%), une perte d’appétit (23%), des nausées (17-33%), des déficits de concentration (19%), de la fatigue (19%), un dysfonctionnement sexuel (18%), des étourdissements (12-22%), des vomissements ( 11-15%), prurit / peau sèche (10%) et rétention urinaire. Alors que la tolérance se développe à la plupart des effets secondaires, la constipation ne s’améliore pas avec le temps et des mesures prophylactiques pour améliorer la laxation sont nécessaires.

Endocrinopathie opioïde – Effets de la suppression de l’Hypothalamopituitaire-Surrénale &– Axes gonadiques

Au cours de la dernière décennie, des modifications induites par les opioïdes de la fonction endocrinienne, en particulier un dysfonctionnement sexuel et un hypogonadisme, ont été rapportées chez les hommes et les femmes sous opiacés oraux à libération intrathécale, transdermique ou à libération prolongée. Les opioïdes inhibent la libération de l’hormone libérant les gonadotrophines (GnRH) et des hormones libérant la corticotrophine de l’hypothalamus et abaissent les taux circulants d’hormone lutéinisante (LH), d’hormone folliculo-stimulante (FSH), d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de β-endorphine de l’hypophyse. La diminution des hormones trophiques hypophysaires supprime la libération de cortisol, de testostérone et d’œstrogènes. Une forte inhibition de la production d’androgènes se produit rapidement après l’administration d’opioïdes, et il existe des preuves d’une diminution des androgènes liée à la dose, affectant la plupart des patients sous opioïdes à libération prolongée. L’hypogonadisme hypogonadotrope se manifeste cliniquement chez les hommes par une diminution de la libido, un dysfonctionnement érectile, une diminution de l’excitation et de la satisfaction sexuelles, de la fatigue, de la dépression, des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes. Les femmes deviennent aménorrhéiques ou développent des cycles menstruels anovulatoires et ont signalé une baisse de la libido peu de temps après le début du traitement par des analgésiques opioïdes à action prolongée. La supplémentation hormonale en testostérone chez les hommes et en œstrogènes et progestatifs chez les femmes améliore la libido. L’infertilité est une conséquence négative majeure pour la santé des faibles niveaux de GnRH, de FSH et de LH chez les femmes. Sans la libération pulsatile de la sécrétion de GnRH, de FSH et de LH par les arrêts hypophysaires antérieurs et il y a échec du développement folliculaire et de l’ovulation. D’autres effets moins appréciés mais graves d’une faible testostérone sont l’ostéoporose, un risque accru de fracture, une diminution de la masse musculaire, une augmentation de la masse grasse et une anémie. Il est recommandé que le dépistage de l’endocrinopathie opioïde soit systématique chez les patients atteints de PCNC traités par des opioïdes afin de permettre une identification et un traitement précoces.

Dépression respiratoire &Décès liés aux opioïdes

Les taux de mortalité par surdose involontaire aux États-Unis ont augmenté de 124% entre 1999 et 2007. Les opioïdes étaient en grande partie responsables de cette tendance à la hausse et, en 2008, ils représentaient 73,8 % de tous les décès par surdose de médicaments sur ordonnance, dépassant les décès dus à l’héroïne et à la cocaïne combinés. Les taux de surdose d’opioïdes chez les adolescents âgés de 15 à 19 ans ont également augmenté entre 2000 et 2009 et expliquent en partie le doublement des taux de mortalité, qui sont passés de 1,7 à 3,3 pour 101 000 pendant cette période. L’augmentation des intoxications médicamenteuses a coïncidé avec une augmentation spectaculaire de la prescription d’opioïdes puissants pour les traitements de CP dans les années 1990.Les ventes d’opioïdes ont bondi entre 1999 et 2010 et en 2010, « suffisamment d’OPR ont été vendus pour traiter chaque adulte américain avec 5 mg d’hydrocodone toutes les 4 h pendant 1 mois ». La plupart des décès liés aux opioïdes sont attribués à une utilisation accrue d’hydrocodone, d’oxycodone et de méthadone. Les patients sous traitement aux opioïdes à long terme et ceux à usage non médical sont les deux principaux groupes à risque de surdose d’opioïdes. Dans la population de PC, le risque de décès liés aux opioïdes augmente en présence d’un traitement aux opioïdes à forte dose, de l’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC, de l’apnée du sommeil, de l’obésité, de l’abus d’opioïdes sur ordonnance ou de la toxicomanie. On estime que 20% des patients souffrant de douleur reçoivent des opioïdes à > 100 mg / jour MED (10% d’un seul prescripteur et 10% de plusieurs fournisseurs) et représentent 80% des décès par surdose liés aux opioïdes. Les 80% de patients restants se voient prescrire des doses plus faibles d’opioïdes (< 100 mg / jour MED) et représentent 20% de toutes les surdoses de médicaments sur ordonnance. Une dose quotidienne maximale prescrite ≥ 100 mg MED est associée à un rapport de risque ajusté (HR) de 7,18 (IC à 95%: 4,85–10,65) et à une augmentation de 8,9 fois le taux de surdosage (taux de surdosage annuel de 1,8%) par rapport à < 20 mg / jour d’opioïdes (taux de surdosage annuel de 0,2%). Une forte association est rapportée entre la dose quotidienne d’opioïdes et la mortalité. Une augmentation significative des décès liés aux opioïdes est observée même à des doses intermédiaires (50-99 mg / jour MED) et le taux de mortalité a triplé à une dose quotidienne moyenne de 200 mg ou plus d’équivalent morphine (OR: 2,88; IC à 95%: 1,79-4,63) par rapport aux doses quotidiennes de < 20 mg de morphine, ou équivalent. La dépression respiratoire, une complication potentiellement mortelle du traitement aux opioïdes, survient lorsque les doses initiales sont trop élevées, que les opioïdes sont titrés trop rapidement ou que les opioïdes sont combinés à d’autres médicaments susceptibles de potentialiser la dépression respiratoire induite par les opioïdes, comme les benzodiazépines. La plupart des décès surviennent la nuit, et au lieu d’améliorer le sommeil, les opioïdes à action prolongée produisent plus d’effets indésirables pendant la nuit. L’utilisation concomitante de médicaments, en particulier les sédatifs nocturnes, l’obésité et l’apnée du sommeil augmentent le risque. Une relation dose-dépendante est observée entre la consommation chronique d’opioïdes, les apnées centrales du sommeil et la respiration ataxique, ce qui est plus fréquent à une dose équivalente de morphine de 200 mg ou plus (OR: 15,4; p =.017). En raison d’un risque accru de dépression respiratoire chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou respiratoires comorbides, les opioïdes doivent être initiés à une dose aussi faible que possible et toute augmentation de dose doit être surveillée de près.

Mort subite &Toxicité cardique induite par les opioïdes

La mort subite est un problème potentiel avec tous les opioïdes, en particulier à fortes doses et avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QTc, par exemple la méthadone. Dans le cas de la méthadone, où les taux de mortalité sont disproportionnellement plus élevés que les taux d’ordonnance, l’augmentation des décès reflète en partie les propriétés pro-arythmiques de la méthadone. La méthadone est un inhibiteur puissant du canal ionique potassique redresseur retardé (IKr) et provoque un intervalle QTc prolongé et des torsades de pointes (TdP) chez les individus sensibles. Le risque de TdP et de mort subite augmente à un QTc > 500 ms. La buprénorphine et la morphine à libération prolongée prolongent également l’QTc, mais ont nettement moins de conséquences et moins de morbidité en termes de TdP et de mort cardiaque subite. Les recommandations actuelles pour la prescription de méthadone comprennent l’ECG de dépistage pour identifier ceux qui ont un QTc ≥450, répéter l’ECG à 1 mois et à des intervalles annuels ou lorsque la dose dépasse 100 mg / jour, l’arrêt ou la réduction de la dose de méthadone si l’intervalle QTc est ≥500 ms et la limitation de l’utilisation de médicaments qui possèdent des propriétés prolongeant l’QTc ou ralentissent l’élimination de la méthadone.

Abus d’opioïdes, Abus &Usage nocif

En 1994, l’OMS a élaboré un lexique pour fournir des définitions des termes concernant l’alcool, le tabac et d’autres drogues. Il décrit « l’abus (drogue, alcool, produit chimique, substance ou substance psychoactive) est un groupe de termes largement utilisés mais de sens variable. Dans le DSM-IIIR, l’abus de substances psychoactives est défini comme un schéma d’utilisation inadapté indiqué par use une utilisation continue malgré la connaissance d’un problème social, professionnel, psychologique ou physique persistant ou récurrent qui est causé ou exacerbé par l’utilisation (ou par) une utilisation récurrente dans des situations où il est physiquement dangereux « . Le terme « abus » est parfois utilisé avec désapprobation pour désigner toute consommation, en particulier de drogues illicites. En raison de son ambiguïté, le terme n’est pas utilisé dans la CIM-10; utilisation nocive et utilisation dangereuse sont les termes équivalents. Dans d’autres contextes, les abus ont fait référence à des modes d’utilisation non médicaux ou non autorisés, quelles que soient les conséquences. Ainsi, la définition publiée en 1969 par le Comité d’experts de l’OMS sur la toxicomanie était « une consommation excessive persistante ou sporadique de drogues incompatible avec ou sans rapport avec une pratique médicale acceptable ». L’utilisation nocive selon la CIM-10 est « un modèle de consommation de substances psychoactives qui cause des dommages à la santé. Les dommages peuvent être physiques (p. ex., hépatite suite à l’injection de drogues) ou mentale (par exemple, épisodes dépressifs secondaires à une forte consommation d’alcool). Une utilisation nocive a généralement, mais pas invariablement, des conséquences sociales négatives; les conséquences sociales en elles-mêmes ne suffisent cependant pas à justifier un diagnostic d’utilisation nocive « . Le terme remplace « utilisation non dépendante » comme terme diagnostique. L’utilisation dangereuse est « un modèle de consommation de substances qui augmente le risque de conséquences néfastes pour l’utilisateur. Certains limiteraient les conséquences à la santé physique et mentale; d’autres incluraient également des conséquences sociales. Contrairement à l’utilisation nocive, le terme dangereux désigne les modes d’utilisation qui ont une importance pour la santé publique malgré l’absence de tout trouble actuel chez l’utilisateur individuel. »Le terme est actuellement utilisé par l’OMS mais n’est pas un terme diagnostique dans la CIM-10. L’American Society of Addiction Medicine, l’American Academy of Pain Medicine et l’American Pain Society définissent l’abus de médicaments sur ordonnance comme « L’utilisation d’un médicament (à des fins médicales) autres que celles prescrites ou indiquées, qu’elles soient intentionnelles ou non, et que le préjudice en résulte ou non » et l’abus de médicaments sur ordonnance comme « Toute utilisation d’une drogue illégale, et l’auto-administration intentionnelle d’un médicament à des fins non médicales, telles que la modification de son état de conscience, par exemple en se défoncant ». Les taux d’abus d’opioïdes chez les patients atteints de CP, qui suivent un traitement aux opioïdes à long terme, ont été diversement rapportés comme étant de 5 à 26%. Le trouble lié à la consommation d’opioïdes dans un échantillon de soins primaires recevant un traitement quotidien aux opioïdes (n: 801) est quatre fois plus élevé que dans la population générale (3,8 % vs 0,9 %). L’abus de médicaments sur ordonnance est le problème de drogue qui croît le plus rapidement aux États-Unis. Les données de l’Enquête nationale sur l’usage et la santé des drogues (NSDUH) 2002-2005 ont montré qu’une moyenne annuelle de 4,8% de personnes (11,4 millions de personnes) aux États-Unis, âgées de 12 ans ou plus, utilisaient un analgésique sur ordonnance non médicalement au cours des 12 mois précédents. Environ 5,2 millions de personnes aux États-Unis ont déclaré avoir utilisé des analgésiques sur ordonnance à des fins non médicales le mois précédent, contre 4,7 millions en 2005. Les coûts directs annuels moyens des soins de santé pour les patients qui abusent d’opioïdes sont 8,7 fois plus élevés que les non-toxicomanes. L’hydrocodone, l’oxycodone et la méthadone sont les opioïdes les plus couramment utilisés. Les facteurs de risque d’abus de médicaments sur ordonnance comprennent des antécédents familiaux de trouble de consommation de substances (SUD), une peine de prison, une vie dans des communautés rurales pauvres, un âge plus jeune, un sexe masculin, une race blanche, des limitations fonctionnelles liées à la douleur, un trouble de stress post-traumatique ou une maladie mentale. Les antécédents de troubles mentaux (RO: 1,46; p = 0,005) et de toxicomanie (RO: 2,34; p < 0,001) sont des prédicteurs modérés à forts de l’abus /de la dépendance aux opioïdes. Les troubles de santé mentale représentent un plus grand nombre de la population  » à risque » en raison d’une prévalence plus élevée de la santé mentale d/o (45,3 %) par rapport à la SUD (7,6 %) dans le PCCN. Les patients atteints de CP trompent souvent les médecins sur la consommation de drogues illicites. Il existe une forte association de quatre comportements aberrants liés aux drogues (ADRB) avec la toxicomanie et la dépendance aux opioïdes (OR: 48.27; 13.63–171.04). Les quatre ADRB sont: se sédentariser, utiliser des opioïdes pour des raisons sans douleur, augmenter la dose sans autorisation et s’être senti intoxiqué lors de l’utilisation d’opioïdes. Le traitement avec des doses quotidiennes élevées (> 120 mg / jour MED), une plus grande quantité d’opioïdes d’ordonnance par jour et l’utilisation de médicaments à courte durée d’action de l’annexe II augmentent le risque d’abus d’opioïdes. Aucun de ces facteurs à eux seuls ne représente un risque accru, mais lorsque plusieurs des facteurs de risque coexistent chez la même personne, le risque d’abus de drogues augmente considérablement. Ainsi, un patient souffrant de douleur à des doses stables d’opioïdes, dans des contextes contrôlés et en l’absence de facteurs génétiques ou psychosociaux n’est pas plus à risque. D’autre part, un patient ayant des antécédents personnels ou familiaux de toxicomanie et des facteurs de risque psychosociaux coexistants présente un risque accru, en particulier si le traitement aux opioïdes n’est pas structuré et n’est pas surveillé attentivement. Diagnostiquer avec précision la dépendance chez les patients CP recevant des opioïdes est complexe. La prise en charge du patient souffrant de douleur et d’abus concomitant d’opioïdes est tout aussi difficile. Même chez les patients plus âgés, la dépendance, l’abus et la mauvaise orientation des opioïdes prescrits sont préoccupants.

De toute évidence, il est nécessaire de modifier les pratiques de prescription pour freiner la tendance à la hausse de la morbidité et de la mortalité liées aux opioïdes. Les fournisseurs devraient examiner attentivement les risques et les avantages du traitement aux opioïdes chez chaque patient, éviter les augmentations fréquentes des doses et le traitement à forte dose et mettre fin au traitement aux opioïdes si la douleur et la fonction ne s’améliorent pas malgré un essai adéquat. Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage et d’un suivi minutieux avant et pendant le traitement par opioïdes. Les données provenant des programmes de surveillance des médicaments d’ordonnance et des demandes de règlement d’assurance, lorsqu’elles sont disponibles, devraient être utilisées pour identifier et traiter les abus et les abus. Des données récentes suggèrent que la formation des fournisseurs et les changements dans les pratiques de prescription sont associés à la baisse des décès liés aux opioïdes. Dans l’État de l’Utah, les fournisseurs ont été formés sur six pratiques sûres de prescription d’opioïdes: commencez bas et ralentissez, obtenez des études sur le sommeil pour tous les patients recevant des doses modérées ou élevées de tout opioïde à action prolongée, obtenez des ECG pour les augmentations de dose de méthadone jusqu’à 50 mg / jour, évitez les somnifères et les benzodiazépines avec des opioïdes, évitez les opioïdes à action prolongée dans la douleur aiguë et informez les patients et leurs familles des risques. Cette formation de base des fournisseurs a été associée à une diminution des taux de mortalité liés à la prescription d’opioïdes et à une amélioration des comportements de prescription autodéclarés des fournisseurs. Une baisse de 14% du nombre de décès par surdose involontaire dus aux opioïdes sur ordonnance a été signalée en seulement 1 an. En 2007, le système d’indemnisation des travailleurs de Washington (WA) a introduit une dose d’avertissement « drapeau jaune » et a exigé une consultation de médicaments contre la douleur chez les patients CNCP recevant > 120 mg / jour d’opioïdes à action prolongée et ne démontrant aucune amélioration substantielle de la douleur et de la fonction. Après l’adoption de ces lignes directrices, le nombre de demandeurs de travailleurs de l’AA traités avec des opioïdes, la dose quotidienne moyenne pour les opioïdes à action prolongée et le pourcentage de demandeurs de perte de temps sur les doses d’opioïdes, ≥120 mg / jour, ont diminué pour la première fois depuis 1999, l’année où la réglementation sur les opioïdes a été libéralisée dans l’AA. Une baisse substantielle de la dose quotidienne moyenne d’opioïdes de l’annexe II de l’AED à action prolongée (de 27 %) et de la proportion de travailleurs recevant des doses ≥120 mg/jour MED (de 35 %) a été suivie d’une diminution de 50 % du nombre de décès non intentionnels liés aux opioïdes sur ordonnance (par rapport à 2009-2010) parmi les travailleurs blessés.