En décembre 2019, un groupe de cas de pneumonie grave de cause inconnue a été signalé à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine. Le groupe initial était épidémiologiquement lié à un marché de gros de produits de la mer à Wuhan, bien que bon nombre des 41 premiers cas n’aient pas été exposés au marché(1). Une nouvelle souche de coronavirus appartenant à la même famille de virus responsables du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), ainsi que les 4 coronavirus humains associés au rhume, a ensuite été isolée à partir d’échantillons des voies respiratoires inférieures de 4 cas le 7 janvier 2020 (2). L’infection par le virus, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2), peut être asymptomatique ou entraîner une maladie symptomatique légère à sévère (maladie à coronavirus 2019) (3). Le 30 janvier 2020, l’Organisation mondiale de la Santé a déclaré que l’épidémie de SRAS-CoV-2 constituait une urgence de santé publique de Portée internationale et que plus de 80 000 cas confirmés avaient été signalés dans le monde au 28 février 2020 (4, 5). Le 31 janvier 2020, les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ont annoncé que tous les citoyens revenant de la province du Hubei, en Chine, seraient soumis à une quarantaine obligatoire jusqu’à 14 jours (6).

Notre compréhension actuelle de la période d’incubation de COVID-19 est limitée. Une analyse précoce basée sur 88 cas confirmés dans des provinces chinoises en dehors de Wuhan, utilisant des données sur les voyages connus à destination et en provenance de Wuhan pour estimer l’intervalle d’exposition, a indiqué une période d’incubation moyenne de 6,4 jours (IC à 95%, 5,6 à 7,7 jours), avec une plage de 2,1 à 11,1 jours (7). Une autre analyse basée sur 158 cas confirmés en dehors de Wuhan a estimé une période médiane d’incubation de 5,0 jours (IC, 4,4 à 5,6 jours), avec une plage de 2 à 14 jours (8). Ces estimations sont généralement cohérentes avec les estimations de 10 cas confirmés en Chine (période d’incubation moyenne, 5.2 jours) et à partir de rapports cliniques d’un groupe familial de COVID-19 dans lequel l’apparition des symptômes s’est produite 3 à 6 jours après l’exposition présumée à Wuhan (1). Ces estimations de la période d’incubation du SRAS-CoV-2 sont également conformes à celles d’autres coronavirus humains connus, y compris le SRAS (moyenne, 5 jours; plage, 2 à 14 jours), le MERS (moyenne, 5 à 7 jours; plage, 2 à 14 jours) et le coronavirus humain non-SRAS (moyenne, 3 jours; plage, 2 à 5 jours).

La période d’incubation peut éclairer plusieurs activités importantes de santé publique pour les maladies infectieuses, y compris la surveillance active, la surveillance, le contrôle et la modélisation. Une surveillance active exige que les personnes potentiellement exposées contactent les autorités sanitaires locales pour signaler leur état de santé chaque jour. Il est nécessaire de comprendre la durée de la surveillance active nécessaire pour limiter le risque d’absence d’infections par le SRAS-CoV-2 pour que les services de santé puissent utiliser efficacement les ressources limitées. Dans cet article, nous fournissons des estimations de la période d’incubation de COVID-19 et du nombre d’infections symptomatiques manquées dans différents scénarios de surveillance active.

Méthodes

Collecte de données

Nous avons cherché des informations et des rapports de santé publique sur des cas confirmés de COVID-19 dans des zones sans transmission communautaire connue, y compris des provinces, des régions et des pays en dehors du Hubei. Nous avons cherché des rapports en anglais et en chinois et avons résumé les données nécessaires pour estimer la période d’incubation de COVID-19. Deux auteurs ont examiné indépendamment le texte intégral de chaque rapport de cas. Les divergences ont été résolues par la discussion et le consensus.

Pour chaque cas, nous avons enregistré le temps d’exposition possible au SARS-CoV-2, l’apparition de tout symptôme, l’apparition de fièvre et la détection de cas. L’heure exacte des événements a été utilisée lorsque cela était possible; sinon, nous avons défini des limites supérieures et inférieures conservatrices pour l’intervalle possible de chaque événement. Dans la plupart des cas, l’intervalle d’exposition possible au SARS-CoV-2 a été défini comme le temps entre l’arrivée la plus précoce possible à Wuhan et le dernier départ possible de Wuhan. Pour les cas sans antécédents de voyage à Wuhan mais avec une exposition présumée à une personne infectieuse, l’intervalle d’exposition possible au SARS-CoV-2 a été défini comme l’intervalle maximum possible d’exposition à la personne infectieuse, y compris le temps avant que la personne infectieuse ne soit symptomatique. Nous avons permis la possibilité d’une exposition continue au sein de groupes connus (par exemple, les familles voyageant ensemble) lorsque l’ordre de transmission n’était pas clair. Nous avons supposé que l’exposition précédait toujours l’apparition des symptômes. Si nous n’étions pas en mesure de déterminer le dernier temps d’exposition à partir du rapport de cas disponible, nous avons défini la limite supérieure de l’intervalle d’exposition comme étant le dernier moment possible d’apparition des symptômes. Lorsque le temps d’exposition le plus tôt possible n’a pas pu être déterminé, nous l’avons défini comme le 1er décembre 2019, date d’apparition des symptômes dans le premier cas connu (1); nous avons effectué une analyse de sensibilité pour la sélection de cette limite inférieure universelle. Lorsque le moment le plus précoce possible de l’apparition des symptômes n’a pas pu être déterminé, nous avons supposé qu’il s’agissait du moment le plus précoce possible d’exposition. Lorsque le dernier moment d’apparition possible des symptômes n’a pas pu être déterminé, nous avons supposé qu’il s’agissait du dernier moment de détection possible des cas. Des données sur l’âge, le sexe, le pays de résidence et la voie d’exposition possible ont également été recueillies.

Analyse statistique

Les cas ont été inclus dans l’analyse si nous avions des informations sur l’intervalle d’exposition au SRAS-CoV-2 et l’apparition des symptômes. Nous avons estimé le temps d’incubation à l’aide d’un modèle paramétrique de temps de défaillance accéléré (13) décrit précédemment. Pour notre analyse primaire, nous avons supposé que le temps d’incubation suit une distribution log-normale, comme on le voit dans d’autres infections virales respiratoires aiguës (12). Nous adaptons le modèle à toutes les observations, ainsi qu’aux seuls cas où le patient avait de la fièvre et uniquement à ceux détectés à l’intérieur ou à l’extérieur de la Chine continentale dans les analyses de sous-ensembles. Enfin, nous adaptons également 3 autres distributions de période d’incubation couramment utilisées (gamma, Weibull et Erlang). Nous avons estimé le temps d’incubation médian et les quantiles importants (2,5 th, 25th, 75th et 97,5th percentiles) ainsi que leurs CIs amorçés pour chaque modèle.

En utilisant ces estimations de la période d’incubation, nous avons quantifié le nombre attendu de cas symptomatiques non détectés dans un programme de surveillance active, en adaptant une méthode détaillée par Reich et ses collègues (14). Nous avons pris en compte les durées variables du programme de surveillance active (1 à 28 jours) et le risque individuel d’infection symptomatique (risque faible: 1 chance sur 10 000 d’infection; risque moyen: 1 chance sur 1000; risque élevé: 1 chance sur 100; infecté: 1 chance sur 1). Pour chaque ensemble bootstrap d’estimations de paramètres du modèle log-normal, nous avons calculé la probabilité qu’une infection symptomatique se développe après un programme de surveillance active d’une durée donnée pour un niveau de risque donné. Ce modèle suppose prudemment que les personnes sont exposées au SRAS-CoV-2 immédiatement avant le programme de surveillance active et suppose une vérification parfaite des cas symptomatiques qui se développent sous surveillance active. Nous rapportons la moyenne et le 99e centile du nombre attendu de cas symptomatiques non détectés pour chaque scénario de surveillance active.

Toutes les estimations sont basées sur des personnes qui ont développé des symptômes, et ce travail ne fait aucune inférence sur une infection asymptomatique par le SARS-CoV-2. Les analyses ont été réalisées à l’aide des paquets coarseDataTools et activemonitr dans le langage de programmation statistique R, version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Tous les codes et données sont disponibles à https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (publication au moment de la soumission à https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Rôle de la source de financement

Les résultats et conclusions de ce manuscrit sont ceux des auteurs et ne représentent pas nécessairement les points de vue des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, du National Institute of Allergy and Infectious Diseases, du National Institute of General Medical Sciences et de la Fondation Alexander von Humboldt. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la préparation du manuscrit ou la décision de soumettre le manuscrit pour publication.

Résultats

Nous avons recueilli des données sur 181 cas confirmés d’infection par le SRAS-CoV-2 détectés en dehors de la province du Hubei avant le 24 février 2020 (Tableau 1). Parmi ceux-ci, 69 (38%) étaient des femmes, 108 étaient des hommes (60%) et 4 (2%) étaient de sexe inconnu. L’âge médian était de 44,5 ans (intervalle interquartile, de 34,0 à 55,5 ans). Les cas ont été recueillis dans 24 pays et régions en dehors de la Chine continentale (n = 108) et dans 25 provinces de la Chine continentale (n = 73). La plupart des cas (n = 161) avaient des antécédents récents connus de voyage ou de résidence à Wuhan; d’autres avaient des preuves de contact avec des voyageurs du Hubei ou des personnes infectées. Chez les personnes ayant développé des symptômes dans la collectivité, le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’hospitalisation était de 1,2 jour (intervalle de 0,2 à 29,9 jours) (figure 1).

Tableau 1. Caractéristiques des Patients Atteints De COVID-19 Confirmés Inclus dans Cette Analyse (n = 181) *

En ajustant le modèle log-normal à tous les cas, nous avons estimé la période médiane d’incubation de COVID-19 à 5,1 jours (IC, 4,5 à 5,8 jours) (Figure 2). Nous avons estimé que moins de 2.5% des personnes infectées présenteront des symptômes dans les 2,2 jours (IC, 1,8 à 2,9 jours) suivant l’exposition, et l’apparition des symptômes se produira dans les 11,5 jours (IC, 8,2 à 15,6 jours) pour 97,5% des personnes infectées. L’estimation du paramètre de dispersion était de 1,52 (IC, 1,32 à 1,72) et la période d’incubation moyenne estimée était de 5,5 jours.

Pour contrôler le biais possible des symptômes de toux ou de mal de gorge, qui auraient pu être causés par d’autres agents pathogènes plus courants, nous avons effectué la même analyse sur le sous-ensemble de cas dont le moment connu d’apparition de la fièvre (n = 99), en utilisant le temps entre l’exposition et l’apparition de la fièvre comme temps d’incubation. Nous avons estimé que la période médiane d’incubation jusqu’à l’apparition de la fièvre était de 5,7 jours (IC, 4,9 à 6,8 jours), 2,5% des personnes ayant de la fièvre dans les 2,6 jours (IC, 2,1 à 3,7 jours) et 97,5% ayant de la fièvre dans les 12,5 jours (IC, 8,2 à 17,7 jours) suivant l’exposition.

Étant donné que les hypothèses concernant la survenue d’une transmission locale et donc la période d’exposition possible peuvent être moins fermes en Chine continentale, nous avons également analysé uniquement les cas détectés en dehors de la Chine continentale (n = 108). La période médiane d’incubation pour ces cas était de 5,5 jours (IC, 4,4 à 7,0 jours), la plage de 95% s’étendant de 2,1 (IC, 1,5 à 3,2) à 14,7 (IC, 7,4 à 22,6) jours. Alternativement, les personnes qui ont quitté la Chine continentale peuvent représenter un sous-ensemble de personnes ayant des périodes d’incubation plus longues, des personnes qui ont pu voyager à l’étranger avant l’apparition des symptômes en Chine ou des personnes qui ont peut-être choisi de retarder la déclaration des symptômes jusqu’à ce qu’elles quittent la Chine. Sur la base des cas détectés en Chine continentale (n = 73), la période médiane d’incubation est de 4,8 jours (IC, 4,2 à 5,6 jours), avec une plage de 95% de 2,5 (IC, 1,9 à 3,5) à 9,2 (IC, 6,4 à 12,5) jours. Les résultats complets de ces analyses de sensibilité sont présentés dans le tableau 1 de l’annexe.

Annexe Tableau 1. Percentiles de la Période d’incubation du SARS-CoV-2 À Partir d’Analyses de sensibilité sélectionnées *

Nous ajustons d’autres paramétrages couramment utilisés de la période d’incubation (distributions gamma, Weibull et Erlang). Les estimations de la période d’incubation pour ces paramétrages alternatifs étaient similaires à celles du modèle log-normal (tableau 2 de l’annexe).

Annexe Tableau 2. Estimations des paramètres pour Diverses Distributions Paramétriques de la Période d’incubation du SARS-CoV-2 En utilisant 181 Cas confirmés *

Compte tenu de ces estimations de la période d’incubation, nous avons prédit le nombre d’infections symptomatiques que nous nous attendions à manquer au cours d’un programme de surveillance active. Nous avons classé les personnes à risque élevé si elles ont 1 chance sur 100 de développer une infection symptomatique après une exposition. Pour un programme de surveillance active d’une durée de 7 jours, le nombre attendu d’infections symptomatiques omises pour 10 000 personnes à risque élevé surveillées est de 21,2 (99e percentile, 36,5) (tableau 2 et figure 3). Après 14 jours, il est très peu probable que d’autres infections symptomatiques ne soient pas détectées chez les personnes à haut risque (en moyenne, 1,0 infection non détectée pour 10 000 personnes). Cependant, une incertitude importante demeure dans la classification des personnes comme présentant un risque « élevé”, « moyen” ou « faible” d’être symptomatique, et cette méthode ne tient pas compte du rôle de l’infection asymptomatique. Nous avons créé une application pour estimer la proportion de cas manqués de COVID-19 sur toute durée de surveillance active allant jusqu’à 100 jours et divers niveaux de risque de la population (16).

Tableau 2. Nombre Prévu d’Infections Symptomatiques du SRAS-CoV-2 Qui Ne Seraient Pas Détectées Pendant la Surveillance Active, Compte Tenu des Durées de Surveillance Variables et des Risques d’Infection Symptomatique Après Exposition *

Discussion

Nous présentons des estimations de la période d’incubation de la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) apparue à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine, en 2019. Nous avons estimé la période médiane d’incubation de COVID-19 à 5,1 jours et nous nous attendons à ce que presque toutes les personnes infectées qui présentent des symptômes le fassent dans les 12 jours suivant l’infection. Nous avons constaté que la période actuelle de surveillance active recommandée par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis (14 jours) est bien étayée par les preuves (6). La maladie symptomatique est fréquemment associée à la transmissibilité d’un agent pathogène. Cependant, compte tenu des preuves récentes de transmission du SRAS-CoV-2 par des personnes légèrement symptomatiques et asymptomatiques (17, 18), nous notons que le temps entre l’exposition et le début de l’infectiosité (période de latence) peut être plus court que la période d’incubation estimée ici, avec des implications importantes pour la dynamique de transmission.

Nos résultats sont globalement cohérents avec d’autres estimations de la période d’incubation (1, 7-9). Notre analyse, basée sur 181 cas confirmés de COVID-19, a émis des hypothèses plus prudentes sur la fenêtre possible d’apparition des symptômes et le potentiel d’exposition continue à travers des clusters de transmission en dehors de Wuhan. Il est à noter que l’utilisation de temps fixes d’apparition des symptômes, tels qu’utilisés dans 3 des 4 analyses précédentes, tronquera la distribution de la période d’incubation en diminuant la période d’incubation maximale possible (si le moment le plus précoce possible d’apparition des symptômes est utilisé) ou en augmentant la période d’incubation minimale possible (si le moment médian ou le plus récent possible d’apparition des symptômes est utilisé). Par conséquent, l’utilisation d’une fenêtre d’apparition des symptômes rend plus précisément compte de la répartition complète des périodes d’incubation possibles.

Bien que nos résultats appuient les propositions actuelles concernant la durée de la quarantaine ou de la surveillance active des personnes potentiellement exposées au SRAS-CoV-2, des périodes de surveillance plus longues pourraient être justifiées dans des cas extrêmes. Parmi les personnes infectées et qui développeront des symptômes, nous prévoyons que 101 sur 10 000 (99e centile, 482) le feront après la fin d’une période de surveillance de 14 jours (tableau 2 et figure 3), et nos analyses n’excluent pas que cette estimation soit plus élevée. Bien qu’il soit essentiel de peser les coûts de la prolongation de la surveillance active ou de la quarantaine par rapport aux coûts potentiels ou perçus de l’absence d’identification d’un cas symptomatique, il peut y avoir des scénarios à haut risque (par exemple, un travailleur de la santé qui s’est occupé d’un patient atteint de la COVID-19 sans porter d’équipement de protection individuelle) où il pourrait être prudent de prolonger la période de surveillance active.

Cette analyse présente plusieurs limites importantes. Nos données incluent des rapports de cas précoces, avec une incertitude associée dans les intervalles d’exposition et d’apparition des symptômes. Nous avons utilisé des limites conservatrices de l’exposition possible et de l’apparition des symptômes lorsque les heures exactes n’étaient pas connues, mais il peut y avoir d’autres inexactitudes dans ces données que nous n’avons pas prises en compte. Nous avons exclusivement examiné les cas signalés et confirmés de COVID-19, qui peuvent surreprésenter les personnes hospitalisées et d’autres présentant des symptômes graves, bien que nous notons que la proportion de cas légers détectés a augmenté à mesure que les systèmes de surveillance et de suivi ont été renforcés. La période d’incubation de ces cas graves peut différer de celle des infections moins graves ou subcliniques et n’est généralement pas une mesure applicable pour les cas d’infections asymptomatiques.

Notre modèle suppose un risque constant d’infection par le SRAS-CoV-2 à Wuhan du 1er décembre 2019 au 30 janvier 2020, en fonction de la date d’apparition des symptômes du premier cas connu et de la dernière exposition possible connue à Wuhan dans notre ensemble de données. Il s’agit d’une simplification du risque d’infection, étant donné que l’éclosion est passée d’une éclosion de source commune probable associée à un marché des fruits de mer à une transmission interhumaine. De plus, l’analyse phylogénétique de 38 génomes du SARS-CoV-2 suggère que le virus pourrait avoir circulé avant décembre 2019 (19). Pour tester la sensibilité de nos estimations à cette hypothèse, nous avons effectué une analyse dans laquelle les cas avec des limites inférieures inconnues sur l’exposition ont été fixés au 1er décembre 2018, un an plus tôt que dans notre analyse primaire. La modification de cette hypothèse a eu peu d’effet sur les estimations de la médiane (0,2 jour de plus que pour l’estimation globale) et du 97,5 quanti quantile (0,1 jour de plus) de la période d’incubation. Dans des ensembles de données comme le nôtre, où nous disposons d’observations adéquates avec des périodes d’incubation minimales et maximales possibles bien définies pour de nombreux cas, l’extension de la limite inférieure universelle a peu d’incidence sur les estimations globales.

Ce travail fournit des preuves supplémentaires pour une période médiane d’incubation de COVID-19 d’environ 5 jours, similaire au SRAS. En supposant que l’infection survient au début de la surveillance, nos estimations suggèrent que 101 cas sur 10 000 développeront des symptômes après 14 jours de surveillance active ou de quarantaine. La question de savoir si ce taux est acceptable dépend du risque d’infection prévu dans la population surveillée et du jugement pris en compte quant au coût des cas manquants (14). La combinaison de ces jugements avec les estimations présentées ici peut aider les responsables de la santé publique à établir des politiques de contrôle rationnelles et fondées sur des preuves de la COVID-19.