La lamotrigine est une option médicamenteuse importante pour le traitement des troubles bipolaires. Cependant, de nombreux cliniciens l’utilisent également chez les patients atteints d’un trouble dépressif (unipolaire) qui n’ont pas répondu de manière adéquate aux antidépresseurs conventionnels. Le fait que plusieurs revues rétrospectives de cette utilisation aient été publiées indique indirectement qu’une telle utilisation  » hors étiquette” n’est pas rare.1-3 Cependant, une telle utilisation est-elle scientifiquement justifiée?

Astuce:Les rapports de cas, les séries de cas (y compris les « revues de graphiques ») et les essais cliniques non contrôlés en ouvert sont utiles et importants pour l’évaluation préliminaire de l’efficacité d’un traitement, en particulier pour orienter la recherche ultérieure, mais ne constituent pas une preuve véritable qu’un traitement fonctionne et ne devrait généralement pas entraîner de changement dans la pratique clinique régulière.

Les études sans randomisation, groupe témoin et double aveuglement sont soumises à une série de biais qui conduisent fréquemment à des résultats positifs, dont une forte proportion est ensuite réfutée ou du moins non vérifiée (Mago, Lane et Mahajan, 2009, données non publiées). L’histoire de la médecine est jonchée de traitements dont on pensait qu’ils fonctionnaient sur la base d’une expérience clinique considérable ou d’études non contrôlées, mais qui se sont révélés inefficaces par la suite.

Astuce:Lors de l’évaluation des preuves de l’efficacité d’un traitement, on gagnera beaucoup de temps et on évitera de nombreuses erreurs si l’on tient dûment compte des résultats d’essais contrôlés randomisés en double aveugle (ECR) plutôt que d’autres types de recherche au moment de décider de changer de pratique clinique.

Cela ne veut pas dire que les ECR n’ont pas de limites ou ne peuvent en aucun cas être biaisées, mais seulement que les conclusions qui peuvent être tirées d’études sans groupe témoin, randomisation et aveuglement sont certainement beaucoup plus limitées.

Une recherche systématique de MEDLINE a révélé 4 ECR publiés de l’utilisation de la lamotrigine pour le MDD (voir Tableau), qui utilisaient tous la lamotrigine comme complément à un antidépresseur. Cependant, 2 de ces études incluaient des patients atteints de trouble bipolaire, ce qui les rendait potentiellement trompeuses.

Conseil: Malgré certaines similitudes et chevauchements entre le TDM et les troubles bipolaires, il existe des différences importantes dans leur réponse à de nombreux traitements disponibles. Par conséquent, les études d’efficacité ne devraient idéalement pas combiner les patients atteints de TDM unipolaire et de trouble bipolaire. Dans de tels cas, regardez si les données sur l’un des sous-groupes peuvent être extraites indépendamment de l’autre, sans quoi les résultats pour les patients unipolaires et bipolaires analysés ensemble sont très difficiles à interpréter.

Aucun de ces ECR n’a trouvé que l’ajout de lamotrigine à l’antidépresseur était supérieur à l’ajout de placebo sur la mesure de sortie principale. Puisque la signification statistique est basée sur la probabilité, faire de nombreux tests statistiques sur les mêmes données revient à lancer une pièce de monnaie jusqu’à ce que l’on obtienne le résultat souhaité. Si vous avez une chance de lancer une pièce, il y a 50% de chances d’obtenir une « tête ». »Cependant, ce n’est plus vrai si vous avez 2 essais ou plus. La coupure de P <.05 signifie qu’il y a moins de 5% de chances que ces résultats aient pu être obtenus par hasard seulement s’il n’y avait, en fait, aucune différence entre les deux groupes. Cependant, ce seuil suppose qu’un seul test statistique a été effectué. Plus il y a de tests statistiques, plus il est probable que l’un de ces tests soit positif par hasard.

Astuce:Plus il y a de tests statistiques, plus la barre doit être haute. La valeur P combinée pour tous les tests doit être inférieure à.05. Par exemple, si 5 mesures de résultats sont testées statistiquement, la valeur de seuil P devrait être.05 divisé par 5, ou.01 (appelé correction de Bonferroni). Une autre façon d’éviter ce problème de tests multiples couramment utilisé consiste à définir à l’avance une mesure des résultats « primaires” (comme cela a été fait dans ces études), à utiliser la limite de.05 pour la mesure du résultat principal, et considérer tout autre test statistique comme nécessitant une confirmation ultérieure. Dans ce cas, les principales mesures des résultats de ces études devraient être notre objectif.

Maintenant que les essais cliniques sont enregistrés en ligne avant leur début, il est plus facile de vérifier que la mesure du résultat principal a bien été précisée à l’avance. Comme indiqué ci-dessus, aucun de ces ECR n’a trouvé de différence statistiquement significative entre la lamotrigine et le placebo sur la mesure du résultat principal.

L’étude la plus importante et la plus solide sur le plan méthodologique a été celle de Barbee et de ses collègues.4 L’une des raisons en était qu’ils avaient non seulement considéré le rapport d’un patient ne répondant pas à un antidépresseur, mais avaient également traité ces patients de manière prospective avec de la paroxétine seule. Seuls les patients dont le score sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton était égal ou supérieur à 15 après 8 semaines de prise de paroxétine seule ont été randomisés en addition de lamotrigine ou de placebo. La sagesse de cette approche est étayée par le fait que près de la moitié des patients chez lesquels la paroxétine en monothérapie a été commencée se sont suffisamment améliorés pour ne pas passer à la phase randomisée.

Astuce: Dans les études sur la dépression résistante au traitement, il devient standard de ne pas considérer un patient résistant au traitement simplement sur la base d’antécédents antérieurs sans traitement prospectif à l’aveugle avec un antidépresseur.

L’étude menée par Barbee et ses collègues n’a pas révélé que l’ajout de lamotrigine était supérieur à l’ajout de placebo sur l’Échelle d’Évaluation de la Dépression de Montgomery Asberg, l’Échelle d’Évaluation de la Dépression de Hamilton, l’Échelle de Gravité de l’Impression Globale Clinique ou l’Échelle d’Amélioration de l’Impression Globale Clinique.

Astuce: Si une étude ne trouve pas de différence statistiquement significative, une question importante à se poser est de savoir si l’étude était suffisamment alimentée (c’est-à-dire si elle comptait un nombre suffisant de patients pour détecter une différence significative si elle en existait).

Avant le début de leur étude, Barbee et ses collègues avaient calculé que 90 sujets en phase de double aveugle fourniraient une puissance statistique suffisante pour détecter une différence attendue entre les groupes. Par conséquent, l’étude n’était pas sous-alimentée.

Action recommandée

Sur la base des données actuellement disponibles, les cliniciens sont invités à ne pas prescrire de lamotrigine pour le traitement de la TDM. Si une évaluation clinique détaillée et approfondie ne révèle aucune preuve spécifique de trouble bipolaire (manie ou hypomanie) chez un patient particulier, il n’est pas approprié de prescrire de la lamotrigine à ce patient, car il n’y a aucune preuve que ce patient particulier souffre de trouble bipolaire.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigine comme agent d’augmentation dans la dépression résistante au traitement. J Clin Psychiatrie. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Augmentation de la lamotrigine dans la dépression unipolaire. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Stratégie d’augmentation de la lamotrigine pour les patients atteints de dépression résistante au traitement. CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Les résultats de cette étude sont les suivants : Un essai contrôlé par placebo en double aveugle de lamotrigine en tant qu’agent d’augmentation antidépresseur dans la dépression unipolaire réfractaire au traitement. J Clin Psychiatrie. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, schärer LO, et al. Lamotrigine en complément de la paroxétine dans la dépression aiguë: une étude en double aveugle contrôlée par placebo. J Clin Psychiatrie. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. Un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle d’augmentation par lamotrigine ou placebo chez des patients traités de manière concomitante par la fluoxétine pour des épisodes dépressifs majeurs résistants. J Clin Psychiatrie. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Efficacité et innocuité de l’augmentation des antidépresseurs avec la lamotrigine chez les patients atteints de dépression résistante au traitement: une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle. Prim Care Companion J Clin Psychiatrie. 2008; 10:
187-190.