18.2 Ischémie Reperfusion

La lésion de reperfusion d’ischémie (IRI) est un effet secondaire inévitable de la transplantation d’organes solides; cependant, le degré d’IRI est un facteur clé affectant les résultats cliniques de la greffe. Environ un tiers des greffes sont significativement affectées par l’IRI, et cela augmente à la moitié lorsque les organes du donneur sont isolés après l’arrêt circulatoire du donneur.7,8 Vingt pour cent des patients transplantés rénaux souffrent d’une lésion rénale aiguë résultant directement d’une IRI, entraînant un retard de la fonction du greffon (DGF), nécessitant une dialyse dans la semaine suivant la transplantation. D’autres souffrent d’une fonction de greffe lente (SGF) et ces deux complications augmentent la probabilité de perte de greffe et de rejet aigu, tandis que la DGF augmente la probabilité d’un dysfonctionnement chronique de l’allogreffe.9

L’IRI survient lorsque l’apport sanguin aux tissus est interrompu et que l’organe est ensuite exposé à des conditions hypoxiques. Cela provoque des lésions mitochondriales, une déplétion de l’ATP, une nécrose et des lésions vasculaires dans le tissu du donneur. La reperfusion déclenche alors la libération de radicaux libres d’oxygène causant d’autres dommages au tissu du donneur et transporte également les lymphocytes vers le greffon.10,11 Cette lésion ischémique déclenche la production de motifs moléculaires associés au danger (DAMP), activant à la fois le système du complément et les cellules immunitaires innées par le biais de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR). Les DAMPS dans ce contexte sont généralement associés à des dommages cellulaires et à la mort. Ils comprennent les cellules nécrotiques, les débris cellulaires, les protéines de choc thermique, le facteur tissulaire (TF) et la boîte de protéines de groupe à haute mobilité 1 (HMGB1). L’importance des DAMPs dans la survie du greffon est évidente dans la transplantation d’îlots, où il a été démontré que le résultat clinique de la survie du greffon est directement corrélé à l’expression de la TF.12,13 DAMPs activent les PRR sur les cellules immunitaires innées telles que les récepteurs de type toll (TLR), le domaine d’oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD) et les récepteurs de type NOD, les récepteurs de lectine de type C, les récepteurs pour les produits finaux de glycation avancée (RAGE) et les récepteurs du gène 1 inductible à l’acide rétinoïque. La signalisation à travers ces récepteurs active l’inflammasome et le système du complément, amplifiant la réponse inflammatoire. Des cytokines pro-inflammatoires, des précoagulants et des chimioattractants sont produits, provoquant par la suite le recrutement de cellules immunitaires innées et éventuellement le recrutement de cellules immunitaires adaptatives.1,14

Le système du complément est activé lors d’une lésion tissulaire et joue un rôle important dans l’IRI. C3a et C5a sont des initiateurs et des régulateurs importants de la réponse inflammatoire, et il a été démontré qu’ils induisent la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules épithéliales tubulaires (TEC) et les macrophages, et activent les cellules endothéliales dans l’IR rénal. De plus, le complément médie les lésions des cellules épithéliales, l’infiltration des leucocytes et la chimiotaxie de l’interleukine (IL)-17 produisant des cellules immunitaires innées.15 Il a également été démontré que le complexe d’attaque membranaire (MAC) formé par C5b-C9 contribue à l’IRI rénale. La MAC forme des pores dans les membranes cellulaires, provoquant une activation cellulaire, induisant l’expression de cytokines pro-inflammatoires, de molécules d’adhésion et de TF, contribuant davantage à l’inflammation aiguë et à l’IRI rénale.7,16

L’activation de l’inflammasome, le complément et les facteurs chimiotactiques guident les neutrophiles et les lymphocytes T γδ vers le tissu ischémique. Les neutrophiles et les lymphocytes T γδ sont parmi les premières populations de cellules à s’infiltrer dans le greffon après l’IRI. Ces cellules libèrent des quantités importantes d’IL-17, entraînant une activation des cellules T (NKT) tueuses naturelles, un recrutement de leucocytes, une production de cytokines inflammatoires, une production de chimiokines, une augmentation des lésions tissulaires et un rejet d’allogreffe.17-19 Les cellules NK activées migrent ensuite vers les zones de lésion ischémique et contribuent davantage aux lésions tissulaires du rein ischémique. On pense que cela est associé à la mort par médiation cellulaire NK des TEC.20 Des taux élevés de facteur 1 dérivé du stromal (SDF-1) dans le rein ischémique induisent l’infiltration de macrophages qui s’accumulent aux premiers stades de l’IRI.21 La stimulation TLR4 par hypoxie, privation de glucose et HMGB-1 active les macrophages, stimulant la production d’IL-6, IL-23, IL-17 et TNF-α.22-24 Malgré la contribution significative des macrophages aux lésions tissulaires et aux réponses inflammatoires au début de l’IRI, les macrophages peuvent également jouer un rôle réparateur aux derniers stades. Les macrophages anti-inflammatoires médient les effets proréparatifs de l’IRI par l’intermédiaire de facteurs de croissance et de cytokines anti-inflammatoires.25,26

Une infiltration de lymphocytes T CD4+ et CD8+ à mémoire effectrice activée par chimiotaxie est observée après une IRI modérée et sévère. Ces lymphocytes T activés contribuent aux dommages tissulaires, médiés par des cytokines inflammatoires et des interactions Fas / ligand Fas (FasL).8,14,27,28 L’inhibition de la NF-kB dans les lymphocytes T a entraîné une diminution de l’infiltration des lymphocytes T CD4+ et de l’accumulation de leucocytes dans un modèle rénal IRI murin. L’inhibition de la NF-kB dans les cellules T a également entraîné une diminution des taux d’IL-1 et de TNF-α et une amélioration de la survie.29,30 Bien qu’il ait également été démontré que l’inhibition systémique de la NF-kB atténue l’IRI, elle n’a pas été aussi efficace que l’inhibition spécifique de la NF-kB des lymphocytes T. Ceci est cohérent avec les études démontrant que le NF-kB peut également jouer un rôle protecteur dans l’IRI, et suggère que l’activation altérée des lymphocytes T due à l’inhibition du NF-kB est responsable de l’atténuation de l’IRI.30,31

Il est largement admis que les lymphocytes T régulateurs ont des effets protecteurs dans les IRI.32-36 Bon nombre de ces études ont montré que l’épuisement des tregs exacerbe les IRI, tandis que le transfert ou le recrutement adoptif de Tregs dans les tissus endommagés améliore les IRI. Les effets protecteurs des Tregs comprennent l’altération de la migration des cellules immunitaires innées vers les zones IRI et la suppression de la production de cytokines inflammatoires. Ces effets sont médiés par des molécules d’IL-10 et de PDL dérivées de Treg.32,37