Émulsion de DUREZOL—difluprednate
Physicians Total Care, Inc.

1 INDICATIONS ET UTILISATION

Le Durezol (émulsion ophtalmique difluprednate) 0,05%, un corticostéroïde topique, est indiqué pour le traitement de l’inflammation et de la douleur associées à la chirurgie oculaire.

2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Instiller une goutte dans le sac conjonctival du ou des yeux affectés 4 fois par jour à partir de 24 heures après la chirurgie et tout au long des 2 premières semaines de la période postopératoire, suivie de 2 fois par jour pendant une semaine, puis d’un cône en fonction de la réponse.

3 DOSAGES

Le Durezol contient 0,05% de difluprednate sous forme d’émulsion conservée stérile pour administration ophtalmique topique.

4 CONTRE-INDICATIONS

L’utilisation de Durezol, comme d’autres corticostéroïdes ophtalmiques, est contre-indiquée dans la plupart des maladies virales actives de la cornée et de la conjonctive, y compris la kératite épithéliale de l’herpès simplex (kératite dendritique), la vaccine et la varicelle, ainsi que dans les infections mycobactériennes de l’œil et les maladies fongiques des structures oculaires.

5 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

5.1 Augmentation de la PIO

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner un glaucome avec lésion du nerf optique, des défauts d’acuité visuelle et des champs de vision. Les stéroïdes doivent être utilisés avec prudence en présence de glaucome. Si ce produit est utilisé pendant 10 jours ou plus, la pression intraoculaire doit être surveillée.

5.2 Cataractes

L’utilisation de corticostéroïdes peut entraîner la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures.

5.3 Guérison retardée

L’utilisation de stéroïdes après une chirurgie de la cataracte peut retarder la guérison et augmenter l’incidence de la formation de bleb. Dans les maladies provoquant un amincissement de la cornée ou de la sclérotique, des perforations ont été connues avec l’utilisation de stéroïdes topiques. La prescription initiale et le renouvellement de la commande de médicaments au-delà de 28 jours ne doivent être effectués par un médecin qu’après examen du patient à l’aide d’un grossissement tel qu’une biomicroscopie à lampe à fente et, le cas échéant, une coloration à la fluorescéine.

5.4 Infections bactériennes

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut supprimer la réponse de l’hôte et augmenter ainsi le risque d’infections oculaires secondaires. Dans des conditions purulentes aiguës, les stéroïdes peuvent masquer l’infection ou renforcer l’infection existante. Si les signes et symptômes ne s’améliorent pas après 2 jours, le patient doit être réévalué.

5.5 Infections virales

L’utilisation d’un corticostéroïde dans le traitement des patients ayant des antécédents d’herpès simplex nécessite une grande prudence. L’utilisation de stéroïdes oculaires peut prolonger l’évolution et exacerber la gravité de nombreuses infections virales de l’œil (y compris l’herpès simplex).

5.6 Infections fongiques

Les infections fongiques de la cornée sont particulièrement susceptibles de se développer par coïncidence avec une application locale de stéroïdes à long terme. L’invasion fongique doit être considérée dans toute ulcération cornéenne persistante où un stéroïde a été utilisé ou est utilisé. La culture fongique doit être prise le cas échéant.

5.7 Utilisation ophtalmique topique uniquement

Le Durezol n’est pas indiqué pour une administration intraoculaire.

6 EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables associés aux stéroïdes ophtalmiques comprennent une pression intraoculaire élevée, qui peut être associée à des lésions du nerf optique, à une acuité visuelle et à des anomalies du champ, à la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures, à une infection oculaire secondaire par des agents pathogènes, y compris l’herpès simplex, et à une perforation du globe en cas d’amincissement de la cornée ou de la sclérotique.

Les effets indésirables oculaires survenus chez 5 à 15% des sujets des études cliniques avec Durezol comprenaient un œdème cornéen, une hyperémie ciliaire et conjonctivale, une douleur oculaire, une photophobie, une opacification de la capsule postérieure, des cellules de la chambre antérieure, une _are de la chambre antérieure, un œdème conjonctival et une blépharite. Parmi les autres effets indésirables oculaires survenus chez 1 à 5% des sujets, mentionnons une acuité visuelle réduite, une kératite ponctuelle, une inflammation des yeux et une iritis. Les effets indésirables oculaires survenant chez < 1% des sujets comprenaient une gêne ou une irritation au site d’application, une pigmentation et des stries cornéennes, une épisclérite, un prurit oculaire, une irritation des paupières et des croûtes, une sensation de corps étranger, une augmentation du larmoiement, un œdème maculaire, une hyperémie sclérale et une uvéite. La plupart de ces événements peuvent avoir été la conséquence de l’intervention chirurgicale.

8 UTILISATION DANS DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Catégorie C. Il a été démontré que le difluprednate présente des anomalies embryotoxiques (diminution du poids corporel embryonnaire et retard de l’ossification embryonnaire) et tératogènes (fente palatine et squelette) lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée à des lapins pendant l’organogenèse à une dose de 1 à 10 µg / kg / jour. La dose sans effet observé (CSEO) pour ces effets était de 1 µg/kg/jour, et 10 µg/kg/jour étaient considérés comme une dose tératogène qui se trouvait simultanément dans la gamme de doses toxiques pour les fœtus et les femelles gravides. Le traitement de rats avec 10 µg/ kg/jour par voie sous-cutanée au cours de l’organogenèse n’a entraîné aucune toxicité pour la reproduction et n’a pas non plus été toxique pour la mère. À 100 µg / kg / jour après administration sous-cutanée chez le rat, il y avait une diminution du poids fœtal et un retard dans l’ossification, ainsi que des effets sur la prise de poids chez les femelles gravides. Il est difficile d’extrapoler ces doses de difluprednate aux doses quotidiennes maximales de Durezol chez l’homme, car le Durezol est administré par voie topique avec une absorption systémique minimale et les taux sanguins de difluprednate n’ont pas été mesurés dans les études sur les animaux reproducteurs. Cependant, étant donné que l’utilisation de difluprednate pendant la grossesse humaine n’a pas été évaluée et ne peut exclure la possibilité de dommages, Durezol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour l’embryon ou le fœtus.

8.3 Mères allaitantes

On ne sait pas si l’administration ophtalmique topique de corticostéroïdes pourrait entraîner une absorption systémique suffisante pour produire des quantités détectables dans le lait maternel. Les corticostéroïdes administrés par voie systémique apparaissent dans le lait maternel et pourraient supprimer la croissance, interférer avec la production de corticostéroïdes endogènes ou provoquer d’autres effets indésirables. Des précautions doivent être prises lorsque Durezol est administré à une femme qui allaite.

8.4 Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

11 DESCRIPTION

Durezol (émulsion ophtalmique difluprednate) 0.05% est un corticostéroïde anti-inflammatoire topique stérile à usage ophtalmique. Le nom chimique est 6α, 9difluoro-11β, 17, 21-trihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione 21-acétate 17-butyrate (numéro CAS 23674-86-4). Le Difluprednate est représenté par la formule structurelle suivante:

Le Difluprednate a un poids moléculaire de 508,56 et la formule empirique est C27 H34 F2 O7.

Chaque mL contient: ACTIF: difluprednate 0,5 mg (0,05%); INACTIF: acide borique, huile de ricin, glycérine, polysorbate 80, eau pour injection, acétate de sodium, EDTA de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à 5,2 à 5.8). L’émulsion est essentiellement isotonique avec une tonicité de 304 à 411 mOsm/kg. CONSERVATEUR: acide sorbique 0,1%.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d’action

Les corticostéroïdes inhibent la réponse inflammatoire à divers agents incitatifs qui peuvent retarder ou ralentir la guérison. Ils inhibent l’œdème, le dépôt de fibrine, la dilatation capillaire, la migration des leucocytes, la prolifération capillaire, la prolifération des fibroblastes, le dépôt de collagène et la formation de cicatrices associées à l’inflammation. Il n’y a pas d’explication généralement acceptée du mécanisme d’action des corticostéroïdes oculaires. Cependant, on pense que les corticostéroïdes agissent par l’induction de protéines inhibitrices de la phospholipase A2, appelées collectivement lipocortines. Il est postulé que ces protéines contrôlent la biosynthèse de médiateurs puissants de l’in_ammation tels que les prostaglandines et les leucotréines en inhibant la libération de leur précurseur commun l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A2.

Le difluprednate est structurellement similaire aux autres corticostéroïdes.

12.3 Pharmacocinétique

Le difluprednate subit une désacétylation in vivo en 6α, 9-difluoroprednisolone 17-butyrate (DFB), un métabolite actif du difluprednate.

Les études pharmacocinétiques cliniques du difluprednate après une instillation oculaire répétée de 2 gouttes de difluprednate (0,01% ou 0,05%) QID pendant 7 jours ont montré que les taux de DFB dans le sang étaient inférieurs à la limite de quantification (50 ng / mL) à tout moment chez tous les sujets, indiquant que l’absorption systémique du difluprednate après instillation oculaire de Durezol est limitée.

13 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

13.1 Carcinogenèse, mutagénèse et Altération de la fertilité

Le difluprednate n’a pas été génotoxique in vitro dans le test d’Ames et dans des cellules de mammifères cultivées CHL/UI (une lignée cellulaire fibroblastique dérivée des poumons de hamsters chinois femelles nouveau-nés). Un test micronoyau in vivo du difluprednate chez la souris s’est également révélé négatif. Le traitement de rats mâles et femelles par difluprednate sous-cutané jusqu’à 10 µg / kg /jour avant et pendant l’accouplement n’a pas altéré la fertilité chez les deux sexes. Aucune étude à long terme n’a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène du difluprednate.

13.2 Toxicologie et / ou Pharmacologie animale

Dans de multiples études réalisées chez des rongeurs et des non-rongeurs, des tests de toxicité subchronique et chronique du difluprednate ont montré des effets systémiques tels que la suppression du gain de poids corporel; une diminution du nombre de lymphocytes; une atrophie des glandes lymphatiques et surrénales; et pour des effets locaux, un amincissement de la peau; tous dus à l’action pharmacologique de la molécule et sont des effets glucocorticoïdes bien connus. La plupart, sinon la totalité de ces effets étaient réversibles après le retrait du médicament. La CSEO pour les essais de toxicité subchronique et chronique était uniforme d’une espèce à l’autre et variait de 1 à 1,25 µg/kg par jour.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Inflammation et douleur oculaires postopératoires

L’efficacité clinique a été évaluée dans 2 essais randomisés, à double masque et contrôlés par placebo dans lesquels des sujets présentant un grade cellulaire de chambre antérieure ≥ « 2” (un nombre de cellules de 11 ou plus) après une chirurgie de la cataracte ont été affectés à Durezol ou à un placebo (véhicule) après une intervention chirurgicale. Une goutte de Durezol ou de véhicule a été auto-instillée 2 (BID) ou 4 (QID) fois par jour pendant 14 jours, à partir du lendemain de la chirurgie. La présence d’une clairière complète (un nombre de cellules de 0) a été évaluée 8 et 15 jours après la chirurgie à l’aide d’un microscope binoculaire à lampe à fente. Dans les analyses en intention de traitement des deux études, un bénéfice significatif a été observé dans le groupe traité par QID Durezol dans l’inflammation oculaire et la réduction de la douleur par rapport au placebo. Les résultats consolidés des essais cliniques sont fournis ci-dessous.