Rat

Chez le rat, la sclérose glomérulaire est de loin l’affection glomérulaire la plus importante et le développement spontané de la glomérulonéphrite manifeste est une lésion spontanée peu commune. Cependant, les rats normaux peuvent développer des dépôts mésangiaux asymptomatiques d’immunoglobulines à un âge précoce, non accompagnés d’un complément, soutenant le concept selon lequel ils représentent des résidus de filtration normaux des macromolécules circulantes.120 Cependant, le rat a été largement utilisé comme modèle animal pour la glomérulonéphrite à médiation immunitaire des formes de membrane basale du complexe immunitaire et antiglomérulaire pendant de nombreuses années. Des concepts sur les mécanismes immunitaires impliqués dans la glomérulonéphrite humaine ont été dérivés de ces modèles.121

La forme classique de la maladie du complexe immunitaire est la maladie sérique. Cela se développe chez le rat après l’injection d’une seule grande quantité de protéines étrangères (maladie sérique aiguë) ou des injections répétées de protéines étrangères ou de sérum (maladie sérique chronique). La glomérulonéphrite peut également être produite chez le rat par administration sous-cutanée préalable d’albumine sérique bovine dans un adjuvant de Freund incomplet suivi d’une injection répétée de l’antigène.122 (Beaucoup de ces modèles de glomérulonéphrite chez le rat utilisent un adjuvant, notamment l’adjuvant complet ou incomplet de Freund. L’adjuvant complet de Freund est composé d’une huile minérale, d’un émulsifiant et de Mycobacterium tuberculosis ou Mycobacterium butyricum. L’adjuvant incomplet de Freund omet les mycobactéries. Lorsque ces substances sont injectées seules chez le rat, il peut en résulter une glomérulonéphrite caractérisée par une prolifération de cellules endothéliales et mésangiales et une infiltration par les neutrophiles.123 132) Les changements précoces sont caractérisés par une légère hypercellularité mésangiale et des dépôts mésangiaux d’IgG, de C3 et d’albumine sérique bovine ou d’un autre antigène injecté. Après le début de la protéinurie, il se produit une prolifération diffuse des cellules capillaires, une accumulation de leucocytes polymorphonucléaires, un épaississement focal des parois capillaires glomérulaires et une nécrose fibrinoïde segmentaire. La microscopie électronique révèle des dépôts denses d’électrons sous-épithéliaux, sous-endothéliaux et occasionnellement intramembraneux et mésangiaux et une perte des processus épithéliaux du pied.

Une autre forme de maladie du complexe immunitaire est caractérisée par des dépôts glomérulaires contenant des complexes composés d’auto-anticorps et d’antigènes autologues (maladie du complexe immunitaire autologue ou néphrite de Heymann). Ceci a été produit à l’origine par injection intrapéritonéale de rats avec des homogénats rénaux homologues dans l’adjuvant de Freund, mais il peut être induit par des quantités infimes de préparation d’antigènes tubulaires rénaux administrés dans l’adjuvant de Freund.123 124 Cette forme de glomérulonéphrite représente le modèle principal de la glomérulonéphrite membraneuse humaine.121

Il apparaît que la préparation injectée d’homogénéats rénaux stimule la production d’auto-anticorps contre une glycolipoprotéine de bordure en brosse de 300 kDa (RTEa5, gp330, mégaline) exprimée à la surface des tubules proximaux. On pense que cet anticorps réagit et se lie à des cibles antigéniques situées sur des podocytes formant des complexes immuns in situ et provoquant des lésions glomérulaires.121 125 126 Cet antigène cible chez le rat est absent chez l’homme mais il a été récemment démontré que le récepteur des phospholipides A2 de type M peut être un antigène comparable dans une proportion significative des cas.127 128 Le développement de la néphrite de Heymann est influencé par le calendrier de vaccination, le type d’adjuvant et la souche du rat. Les rats Lewis sont sensibles, les rats Fischer moins et Sprague-Dawley beaucoup plus résistants.129 Histologiquement, la néphrite de Heymann est caractérisée par un épaississement des boucles capillaires glomérulaires. Des pointes sont visibles du côté épithélial de la membrane basale dans les sections colorées à la méthénamine d’argent et des dépôts granulaires et denses en électrons d’IgG sont également présents.130

Un autre type de glomérulonéphrite mésangioproliférative à médiation immunitaire peut être induit chez le rat Lewis par injection d’anticorps Thy-1. Cet anticorps se lie à l’antigène Thy-1 sur les cellules mésangiales, ce qui entraîne une mésangiolyse médiée par le complément suivie d’une hypercellularité mésangiale. Il conduit à la formation de microaneurysmes glomérulaires, à la protéinurie et à l’hématurie. Il y a un afflux glomérulaire de cellules polymorphonucléées et de macrophages qui ont des rôles distinctifs dans le processus inflammatoire dans ce modèle.131

L’administration de chlorure mercurique à certaines souches de rats peut également induire une forme complexe immunitaire de glomérulonéphrite bien que ses caractéristiques pathologiques et immunitaires varient d’une souche à l’autre. Chez le rat, la pathogenèse est incertaine bien que le mercure ait une forte affinité pour le rein et soit capable de former des liaisons covalentes avec des groupes soufrés et qu’il ait été démontré qu’il produit une activation polyclonale dépendante des lymphocytes T des lymphocytes B chez le rat de Norvège brun.133

La maladie des anticorps de la membrane basale antiglomérulaire ou néphrite de Masugi est produite par injection intraveineuse d’anticorps hétérologues contre la membrane basale glomérulaire. Ceci est généralement effectué chez le rat ou le lapin. Ceci est utilisé pour modéliser la maladie de Goodpasture, une maladie auto-immune médiée par la membrane basale antiglomérulaire et caractérisée par une glomérulonéphrite crescentique avec coloration immunofluorescente linéaire pour les IgG sur la membrane basale glomérulaire. Il se présente généralement comme une insuffisance rénale aiguë souvent accompagnée d’une hémorragie pulmonaire potentiellement mortelle. Il a été récemment démontré que l’anticorps cible les épitopes exposés à la suite de changements conformationnels de la partie hétérotrimérique α3α4α5 du domaine non collagène (NC1) du collagène de type IV dans la membrane basale.134-136 Les causes de précipitation sont inconnues bien que l’exposition aux hydrocarbures et à la fumée de cigarette soient des facteurs prédisposants présumés chez l’homme.

L’évolution de cette affection chez le rat peut être divisée en deux phases. La première commence peu après l’injection d’anticorps et aboutit à sa fixation sur la membrane basale glomérulaire (phase hétérologue). La deuxième partie commence quelques jours plus tard lorsque les anticorps de l’hôte se combinent avec la globuline γ hétérologue dans la membrane basale (phase autologue). Les deux types d’immunoglobulines peuvent être démontrés comme un motif linéaire continu caractéristique de la maladie de la membrane basale. Ce schéma contraste avec les dépôts granulaires typiques des maladies du complexe immunitaire. Au microscope, les altérations glomérulaires dépendent du type et de la source de l’antigène ainsi que de l’espèce testée et de la souche animale. Les changements précoces sont caractérisés par une accumulation de cellules mononucléées dans les capillaires glomérulaires, un gonflement et un décollement focal des cellules endothéliales suivis d’une infiltration de neutrophiles. Des adhérences capsulaires et des croissants comprenant des cellules épithéliales proliférantes avec des macrophages se forment bien que la dose d’anticorps puisse être critique dans le développement des croissants.137 Il a été démontré que l’immunisation avec le domaine non collagène (NC1) de la chaîne a3 du collagène de type IV entraîne la formation d’une glomérulonéphrite crescentique et d’une hémorragie pulmonaire.138