Résumé

L’anémie ferriprive représente un problème majeur de santé publique, en particulier chez les nourrissons, les jeunes enfants, les femmes enceintes et les femmes ayant des règles abondantes. La supplémentation orale en fer est un moyen bon marché, sûr et efficace d’augmenter le taux d’hémoglobine et de restaurer les réserves de fer pour prévenir et corriger la carence en fer. De nombreuses préparations sont disponibles, dont le dosage, la formulation (libération rapide ou prolongée) et l’état chimique (forme ferreuse ou ferrique) varient considérablement. Le débat sur les avantages des formulations ferreuses par rapport aux formulations ferriques est en cours. Dans cette revue de la littérature, la tolérabilité et l’efficacité des formulations de fer ferreux par rapport au fer ferrique sont évaluées. Nous nous sommes concentrés sur des études comparant des préparations de sulfate ferreux avec des préparations complexes de polymaltose de fer ferrique, les deux formes prédominantes de fer utilisées. Les données actuelles montrent que les préparations de sulfate ferreux à libération lente restent le traitement établi et standard de la carence en fer, quelle que soit l’indication, compte tenu de leur bonne biodisponibilité, de leur efficacité et de leur tolérance acceptable démontrées dans plusieurs grandes études cliniques.

1. Introduction

L’anémie ferriprive (IDA) est la condition dans laquelle il existe une anémie due à un manque de fer. L’IDA se développe lorsque le fer disponible est insuffisant pour soutenir la production normale de globules rouges et constitue le type d’anémie le plus courant.

Selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), la carence en fer est la forme de malnutrition la plus courante dans le monde, touchant environ 2 milliards de personnes dans le monde, ce qui correspond à 25% de la population mondiale. La carence en fer est très répandue dans les pays en développement où elle représente un problème majeur de santé publique, mais elle est également fréquente dans les pays occidentaux, en particulier dans les populations telles que les nourrissons, les jeunes enfants, les femmes ayant des règles abondantes et les femmes enceintes et puerpérales. Les femmes courent un risque élevé de développer une IDA pendant la grossesse en raison des besoins accrus en fer. L’anémie ferriprive augmente indépendamment la morbidité et la mortalité. En France, une grande étude épidémiologique (essai SUVIMAX) a montré qu’environ 93% des femmes ont un apport alimentaire insuffisant en fer et que 23% des femmes en âge de procréer sont déficientes en fer, dont 4% sont anémiques.

Les causes courantes de carence en fer comprennent un apport insuffisant en fer alimentaire, une utilisation inadéquate du fer lors de maladies chroniques et inflammatoires, une altération de l’absorption du fer ou une perte excessive de fer. Dans la grande majorité des cas, la cause de l’anémie ferriprive entraîne une anémie à la fois évitable et réversible en augmentant la supplémentation en fer ou en réduisant la perte de fer.

Le fer est essentiel au transport de l’oxygène, à la croissance et à la survie des cellules. Le corps humain adulte typique contient en moyenne 3,5 g de fer (environ 4 g pour les mâles et 3 g pour les femelles). La majeure partie du fer contenu dans le corps est utilisée dans l’hémoglobine (2,1 g). Une petite quantité est consacrée à la synthèse des protéines cellulaires (myoglobine, cytochromes) ou circule à travers le plasma lié à la transferrine. L’homéostasie du fer est étroitement régulée par l’absorption intestinale et par le recyclage du fer déjà présent dans l’organisme. Cet élément a la particularité qu’une fois absorbé, il n’existe aucun mécanisme physiologique pour son excrétion du corps. Seulement 1 mg de fer est perdu par jour par les mâles et 2 mg par les femelles menstruées (par perte de cellules épithéliales sanguines et muqueuses).

Pour maintenir des réserves suffisantes de fer pour la synthèse de l’hème, 20 mg de fer sont recyclés quotidiennement, allant des globules rouges sénescents retirés de la circulation vers de nouvelles cellules de la moelle osseuse. Le fer provenant de cellules plus anciennes est chargé sur la transferrine par les macrophages pour être administré à la moelle osseuse. Le régime alimentaire fournit 10 à 20 mg par jour de besoins en fer, sous forme d’hème (principalement dans la viande rouge) et de non-hème (viande blanche, légumes et céréales). Les adultes en bonne santé absorbent environ 10 à 15% de ce fer dans leur alimentation, mais l’absorption est influencée par les réserves de fer de l’organisme, le type de fer dans l’alimentation (hème et non hème) et d’autres facteurs alimentaires qui peuvent augmenter ou réduire l’absorption du fer. Le fer hémique est absorbé très efficacement par l’organisme alors que seulement 1 à 7% du fer non hémique est absorbé. Étant donné que le fer non hème est présent principalement sous forme de fer ferrique dans les aliments, il doit être réduit à la forme ferreuse et divalente (Fe2 +) avant l’absorption par les entérocytes intestinaux. Environ 1 à 2 mg / jour de régime alimentaire supplémentaire est nécessaire pour équilibrer les pertes dans l’urine, la sueur et les selles. L’hormone hepcidine régule l’homéostasie du fer en contrôlant la libération de fer par la ferroportine des entérocytes et des macrophages.

Pour le traitement de l’anémie ferriprive, les directives actuelles recommandent la dose de 60 à 120 mg de fer élémentaire de sulfate ferreux par jour pendant une durée minimale de 3 mois chez les adolescents et les adultes, y compris les femmes enceintes. Étant donné qu’il est difficile de satisfaire les besoins accrus en fer pendant la grossesse par des moyens alimentaires, la plupart des organisations internationales de santé et des autorités nationales recommandent une supplémentation orale en fer pendant la grossesse. La dose recommandée pour la prévention de l’anémie ferriprive pendant la grossesse est généralement de 60 mg de fer élémentaire par jour à prendre pendant la grossesse et pendant les 6 mois après l’accouchement pour les femmes enceintes qui n’ont pas commencé la supplémentation en fer au cours du deuxième trimestre de la grossesse. Des organisations internationales, dont l’OMS et l’UNICEF, recommandent une supplémentation orale en fer pour les jeunes enfants et les adolescents dans les pays où la prévalence de l’anémie dans la population est supérieure à 40%.

En cas d’anémie ferriprive, une fois la cause sous-jacente identifiée et traitée, un traitement de remplacement du fer est nécessaire pour corriger le taux d’hémoglobine et reconstituer les réserves de fer. D’un point de vue pratique, la voie orale est le premier choix pour remplacer les réserves de fer car cela permet d’utiliser le mécanisme normal d’absorption et peut ainsi prévenir les complications et le risque de surcharge en fer, tel que rapporté avec l’administration intraveineuse de fer, en plus d’être un traitement peu coûteux et efficace. De nombreuses préparations orales de fer sont disponibles, les plus fréquemment utilisées étant le sulfate ferreux (FS) et les préparations ferriques avec un complexe de polymaltose du fer (IPC). La plupart de ces préparations varient en termes de biodisponibilité, d’efficacité, d’effets secondaires et de coût. Nous passons ici en revue les données disponibles dans la littérature en ce qui concerne l’efficacité et la tolérabilité des préparations ferriques et ferreuses actuellement utilisées en pratique clinique, et en particulier les FS à libération prolongée par rapport à la CIB qui sont parmi les formulations de fer les plus prescrites au monde.

2. Biodisponibilité et Efficacité thérapeutique des Préparations de fer Bivalentes et Trivalentes

Les préparations contenant du fer disponibles sur le marché varient considérablement en termes de dosage, de sel et d’état chimique du fer (forme ferreuse ou ferrique) contenu dans la préparation, ainsi que de la forme galénique (libération rapide et prolongée). Cependant, dans la pratique clinique, les sels de fer bivalents tels que le FS, le gluconate ferreux et le fumarate ferreux sont plus largement utilisés et sont préférés aux préparations de fer ferrique, comme recommandé par l’OMS. Les préparations de FS présentent généralement une bonne biodisponibilité (entre 10 et 15%), tandis que la biodisponibilité des préparations de fer ferrique est 3 à 4 fois inférieure à celle des FS classiques. Cela est dû à la solubilité extrêmement faible du fer ferrique dans les milieux alcalins et au fait que le fer ferrique doit être transformé en fer ferreux avant d’être absorbé (tableau 1). Parmi les préparations ferreuses, la FS reste le traitement établi et standard de la carence en fer compte tenu de sa tolérabilité acceptable, de sa grande efficacité et de son faible coût.

Les progrès de la préparation orale ont conduit au développement de préparations à libération prolongée avec de nouvelles formulations galéniques susceptibles d’améliorer la tolérabilité gastro-intestinale et d’améliorer la biodisponibilité. Parmi ces composés, le plus étudié et prescrit est Tardyferon®, un comprimé de sulfate ferreux à libération prolongée contenant 80 mg de fer élémentaire. Dans ce produit, un complexe polymère entoure les ions Fe2+ formant une matrice qui contrôle la disponibilité des ions Fe2 + dans les différentes sections du tractus gastro-intestinal conformément à leur capacité d’absorption. Après son absorption, les taux de fer dans le sang atteignent un maximum après environ 7 heures et restent élevés pendant 24 heures. Dans une étude menée par Kaltwasser et al. , la biodisponibilité de Tardyferon® a été comparée à celle d’une préparation d’ascorbate ferreux à libération rapide chez 18 volontaires phlébotomisés sains, en utilisant un isotope stable du fer 54Fe. L’étude n’a trouvé aucune différence dans l’absorption intestinale du fer mesurée au jour 21 entre les deux préparations. De plus, après deux mois de traitement, le taux d’hémoglobine a augmenté pour atteindre approximativement les valeurs de référence dans les deux groupes de traitement.

Maltofer® / Ferrum Hausmann® / Ferranina® est un fer oral trivalent (100 mg de fer élément) couplé à des complexes de sucre (CIB). On pense que cette structure confère au composé de fer ferrique une meilleure stabilité et une meilleure portabilité des ions de fer ferrique à travers la muqueuse intestinale dans des conditions physiologiques, par rapport aux composés ferriques conventionnels. Alors que certains rapports indiquaient que la disponibilité du fer de la CIB pour la synthèse de l’hémoglobine était comparable à celle des sels ferreux classiques tels que le FS, de nombreuses études ont signalé une efficacité médiocre du fer du complexe ferrique de polymaltose. Mehta a été le premier à publier des rapports de cas cliniques individuels de patients ne répondant pas à la CIB. En 2003, Mehta a publié un rapport de 27 patients souffrant d’anémie ferriprive qui n’ont pas répondu à la CIB administrée pendant 4 à 52 semaines et a montré que les mêmes patients ont répondu à l’administration de fumarate ferreux pendant 4 à 13 semaines. Des données similaires ont été obtenues par Ruiz-Argüelles et al. l’oms a montré que parmi les 240 patients diagnostiqués d’anémie ferriprive dans son établissement et traités par IPC par voie orale, 75 (31%) n’ont pas répondu. Le taux médian d’hémoglobine lorsque les patients ont été référés pour l’étude après avoir reçu une CIB orale était de 10,3 g / dL. Après administration de fumarate ferreux par voie orale pendant des périodes allant de 1 à 14 mois, le taux d’hémoglobine est passé à une médiane de 12,5 g/dL ().

Kaltwasser et al. on a également comparé les préparations trivalentes aux préparations bivalentes et montré une différence significative dans la biodisponibilité de l’hydroxyde-polymaltose 59Fe III par rapport à celle des préparations de fer bivalentes marquées au 59Fe (ascorbate ferreux ou préparation de FS à libération rapide). L’absorption intestinale du fer à jeun, mesurée par la rétention de 59Fe dans l’ensemble du corps et l’estimation simultanée des courbes de tolérance au fer plasmatique, était faible pour le complexe Fe III (1,2 ± 0,1%) par rapport à l’ascorbate ferreux (43,7 ± 7,1%). Après un repas, l’absorption de la préparation divalente n’a pas été affectée, alors que celle du complexe Fe III a augmenté à 8,8 ± 4,7%. Cependant, l’augmentation quotidienne du taux d’hémoglobine après une dose thérapeutique équivalente de 100 mg de fer élémentaire pendant 28 jours a été plus importante pour les préparations bivalentes que pour le complexe hydroxyde-polymaltose Fe III (1,1 ± 0,3 g/L versus 0,68 ± 0,2 g/L). Des observations similaires ont été rapportées par Malhotra et al. et Heinrich et coll. sur la faible biodisponibilité des préparations trivalentes. Nielsen et coll. aucune augmentation du taux d’hémoglobine n’a été observée chez 9 patients recevant 100 à 300 mg de complexe ferrique de polymaltose à jeun pendant une période de traitement de 4 semaines. En revanche, un traitement ultérieur au sulfate ferreux (100 à 200 mg de Fe / jour) a entraîné une augmentation significative du taux d’hémoglobine (0,15 à 0,23 g / dL par jour). Dans une autre étude menée par Nielsen et al. , 33 patients présentant une anémie ferriprive hémorragique chronique (Hb < 12 g/dL, ferritine sérique < 12 µg/dL) ont reçu Tardyferon® (1 comprimé/jour) sur une période de 6 à 10 semaines. Des augmentations significatives des concentrations d’hémoglobine et de ferritine ont été observées au cours de cette période (augmentation moyenne de l’Hb de à g/dL; ferritine, à partir de 31 ± 23 µg /L), indiquant que des préparations spécifiques de fer à libération prolongée peuvent fournir une biodisponibilité relativement élevée du fer et sont efficaces dans le traitement de l’anémie ferriprive, même en cas d’hémorragie chronique. Un seul essai randomisé à double mannequin en aveugle mené par Langstaff et al. a comparé l’efficacité et la tolérabilité des préparations de CIB (Ferrum Hausmann®, 200 mg de fer élémentaire/jour) aux préparations standard de FS (180 mg de fer élémentaire/jour). Les deux ont été administrés à 126 patients adultes pendant 9 semaines. La FS a entraîné une augmentation significativement plus élevée du taux d’hémoglobine par rapport à Ferrum Hausmann® à 3 et 6 semaines. À la semaine 9, la différence entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative.

D’autres résultats concernant le manque d’efficacité de la CIB par rapport à la FS ont été rapportés dans des études sur des groupes à risque d’anémie comme les enfants, les femmes enceintes et les personnes âgées. Deux grands essais randomisés ont évalué l’efficacité et la tolérabilité du complexe de polymaltose du fer par rapport à la FS, dans le traitement de l’anémie ferriprive chez l’enfant. La première étude a été menée chez 118 enfants randomisés pour recevoir soit une CIB par voie orale, soit une FS par voie orale à une dose égale de 6 mg / kg / jour, à jeun pendant un mois. L’augmentation du taux d’hémoglobine un mois après le début du traitement était significativement plus élevée dans le groupe d’enfants ayant reçu une FS (g / dL) que dans le groupe de patients traités par IPC (g / dL). En outre, environ 21% des enfants du groupe IPC présentaient une diminution du taux d’hémoglobine après le traitement par rapport aux valeurs initiales. Un manque d’efficacité de la CIB chez les enfants a également été signalé par Haliotis et Papanastasiou chez 100 enfants anémiques recevant 4 mg / kg / jour de fer pendant une période de traitement de 2 mois. L’efficacité de la CIB dans le traitement de l’anémie ferriprive pendant la grossesse n’a pas été bien établie et des résultats contradictoires ont été rapportés. D’autre part, une dose quotidienne de 80 mg de fer élémentaire contenue dans un comprimé de la préparation Tardyferon® s’est avérée suffisante pour la récupération des réserves de fer au cours de la période puerpérale, comme le montrent Mára et al. . Chez les patients âgés présentant une carence en fer, des résultats similaires de mauvaise efficacité de la CIB ont été rapportés par Sanders.

3. Tolérabilité des préparations de fer ferreux par rapport à celles de fer ferrique

Les effets secondaires du traitement par voie orale du fer sont un problème courant dans le traitement des patients présentant une carence en fer. Les troubles gastro-intestinaux tels que nausées, brûlures d’estomac, douleurs, constipation et diarrhée sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, quel que soit le type de préparation de fer. Cette intolérance occasionnelle est généralement considérée comme un facteur limitant pour le traitement par voie orale du fer, car elle peut avoir un impact sur l’observance du patient. L’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux semble généralement associée à l’utilisation de doses élevées inutiles de fer, comme l’ont rapporté plusieurs auteurs. Des doses élevées de fer peuvent être nécessaires en cas d’anémie.

L’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux s’est avérée plus faible avec les formulations de fer à libération contrôlée que les préparations de sel ferreux conventionnelles dans trois grandes études randomisées contrôlées. Dans de telles formulations, le fer est libéré à un rythme plus lent en raison de l’action de l’acide gastrique sur la matrice contenant du FS, réduisant ainsi la charge en bolus de fer dans le tractus gastro-intestinal, produisant ainsi moins d’effets secondaires. Dans une revue systémique de 106 études publiées jusqu’en 2008, incluant des données de 10 515 patients traités par diverses préparations orales de fer, Manasanch et al. a constaté que la FS à libération prolongée (Tardyferon®) avait une incidence statistiquement significative plus faible d’événements gastro-intestinaux (3,7%) par rapport à d’autres préparations de FS (31,6%), le fumarate ferreux (44.8%), et aux préparations contenant du fer ferrique telles que le succinylate de protéine de fer (7,0%). Les résultats de cette étude ont clairement démontré que les préparations à libération prolongée de FS sont mieux tolérées que d’autres préparations, y compris les préparations à base de fer ferrique.

Dans le Langstaff et al. dans l’étude mentionnée ci-dessus (section biodisponibilité/efficacité) qui a comparé les préparations de CIB et les préparations standard de FS administrées à des doses thérapeutiques équivalentes à 126 patients, des effets indésirables ont été rapportés chez 12 patients (22%) traités par Ferrum Hausmann® et 14 patients (25 %) du groupe standard de FS. La majorité des événements étaient de nature gastro-intestinale: une constipation a été rapportée chez 18% des patients du groupe Ferrum Hausmann® contre 11% dans le groupe FS standard et des douleurs abdominales chez 10% des patients du groupe Ferrum Hausmann® contre 18% dans le groupe FS standard.

4. Conclusion

La supplémentation orale en fer est le traitement standard pour les patients présentant une carence en fer. Les sels ferreux et en particulier les préparations de FS à libération prolongée sont le traitement de choix compte tenu de leur grande efficacité, de leur tolérabilité acceptable et de leur faible coût. Les préparations contenant du polymaltose hydroxyde de fer III présentent généralement une biodisponibilité plus faible et leur efficacité clinique n’est pas encore établie. La supériorité revendiquée des préparations de fer ferrique sur les préparations de sulfate ferreux à libération prolongée est également discutable. Seules les préparations pour lesquelles l’efficacité et la tolérabilité ont été prouvées doivent être utilisées dans le traitement de la carence en fer.

Remerciements

L’auteur a été conférencier ou membre du conseil consultatif de Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma et Boehringer-Ingelheim. L’auteur a également reçu des subventions de recherche et /ou des honoraires de conseil de Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim et Bayer Schering Pharma.