Pour le traitement des symptômes de la ménopause, le THS ne doit être instauré que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la THS ne devrait être poursuivie que tant que les avantages l’emportent sur les risques.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, l’équilibre entre les avantages et les risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réintroduire un THS, un historique médical personnel et familial complet doit être pris. L’examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit être guidé par cela et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des bilans périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées des changements de leurs seins à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris la mammographie, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de la personne.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des conditions suivantes est présente, s’est produite antérieurement et/ou s’est aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il faut tenir compte du fait que ces affections peuvent se reproduire ou s’aggraver lors du traitement par Evorel, en particulier :

Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

Antécédents ou facteurs de risque de troubles thrombo-emboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque de tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple hérédité au 1er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome du foie)

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– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Lithiase biliaire

– Migraine ou céphalée (sévère)

– lupus érythémateux disséminé.

– Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)

– Épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

– Œdème de quincke héréditaire

– Mastopathie

Conditions nécessitant une surveillance pendant le traitement par œstrogènes:

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique. Une dysfonction cardiaque ou rénale doit être soigneusement observée

• Troubles ou altération légère de la fonction hépatique

•* Antécédents d’ictère cholestatique •* hypertriglycéridémie préexistante. De rares cas d’augmentation importante des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogènes dans cette affection

Raisons de l’arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Nouvelle apparition de céphalées de type migraineux

• Grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est augmenté lorsque des œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation signalée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisateurs d’œstrogènes uniquement varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisateurs, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes (voir Rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Le traitement par œstrogènes uniquement

de 1 à 5 ans chez les femmes ayant un utérus a été estimé pour augmenter le risque de cancer de l’endomètre de 3 fois (à partir d’un risque initial d’environ 3% pour une femme âgée de 50 ans), avec des effets persistants pendant plusieurs années après l’arrêt des œstrogènes. L’ajout d’un progestatif pendant 12 à 14 jours par cycle ou un traitement combiné œstrogène / progestatif continu chez les femmes non hystérectomisées réduit considérablement ce risque.

Bien que le traitement par progestatif pendant au moins 10 jours par cycle réduise le risque d’hyperplasie de l’endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l’endomètre, il est recommandé de prendre 12 à 14 jours par cycle pour maximiser la protection de l’endomètre. Un tel régime séquentiel œstrogène / œstrogène-progestatif entraîne des saignements cycliques chez la majorité des femmes.

Pour Evorel 75 et 100, la sécurité endométriale des progestatifs ajoutés n’a pas été étudiée.

Des saignements et des taches peuvent survenir pendant les premiers mois de traitement. Si des saignements ou des taches apparaissent après un certain temps de traitement ou se poursuivent après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Une stimulation sans opposition des œstrogènes peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, l’ajout d’un progestatif au traitement de remplacement des œstrogènes doit être envisagé chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison d’une endométriose si on sait qu’elles présentent une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les données globales montrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un THS combiné œstrogène-progestatif ou œstrogène uniquement, qui dépend de la durée du traitement.

Thérapie combinée œstrogène-progestatif:

L’essai randomisé contrôlé par placebo l’étude de l’Initiative pour la santé des femmes (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont cohérentes dans la découverte d’un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné pour une THS qui devient apparent après environ 3 (1-4) ans (voir Rubrique 4.8).

Thérapie par œstrogènes uniquement:

L’essai WHI n’a révélé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à œstrogènes uniquement. Les études observationnelles ont pour la plupart rapporté une légère augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein inférieure à celle observée chez les utilisatrices d’associations œstrogènes-progestatifs (voir Rubrique 4.8).

Les résultats d’une grande méta-analyse ont montré qu’après l’arrêt du traitement, le risque excessif diminuera avec le temps et le temps nécessaire pour revenir à la ligne de base dépend de la durée d’utilisation antérieure du THS. Lorsque le THS a été pris pendant plus de 5 ans, le risque peut persister pendant 10 ans ou plus.

Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Le cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d’une vaste méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS œstrogène uniquement ou combiné œstrogène-progestatif, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt. D’autres études, dont l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement inférieur (voir Rubrique 4.8).

Thrombo-embolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif plus élevé de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Un essai contrôlé randomisé et des études épidémiologiques ont révélé un risque deux à trois fois plus élevé pour les utilisateurs que pour les non-utilisateurs. Pour les non-utilisateurs, on estime que le nombre de cas de TEV qui se produiront sur une période de 5 ans est d’environ 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. On estime que chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS oral combiné pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires d’ETV sur une période de 5 ans sera compris entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard.

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent des antécédents personnels ou familiaux, l’utilisation d’œstrogènes, l’âge avancé, l’obésité sévère (IMC > 30 kg / m2), la grossesse / période post-partum, le cancer et le lupus érythémateux disséminé (LED). Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Les patients ayant des antécédents d’ETV ou des états thrombophiles connus présentent un risque accru d’ETV. Le THS peut ajouter à ce risque. Des antécédents personnels ou familiaux de thrombo-embolie ou d’avortement spontané récurrent doivent être étudiés afin d’exclure une prédisposition thrombophile. Tant qu’une évaluation approfondie des facteurs thrombophiles n’a pas été effectuée ou qu’un traitement anticoagulant n’a pas été initié, l’utilisation du THS chez ces patients doit être considérée comme contre-indiquée. Les femmes déjà sous traitement anticoagulant nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

Le risque de TEV peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme majeur ou de chirurgie majeure. Comme chez tous les patients postopératoires, une attention scrupuleuse doit être accordée aux mesures prophylactiques pour prévenir la TEV après la chirurgie. Lorsque l’immobilisation prolongée est susceptible de faire suite à une chirurgie élective, en particulier une chirurgie abdominale ou orthopédique des membres inférieurs, il faut envisager d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt, si possible. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Si une TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Il faut dire aux patients de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont au courant d’un symptôme thrombo-embolique potentiel (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (DAO)

Il n’existe aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans DAO existante qui ont reçu un THS combiné œstrogène-progestatif ou œstrogène uniquement.

Œstrogènes uniquement : Les données contrôlées randomisées n’ont révélé aucun risque accru de CAD chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement par œstrogènes uniquement.

Thérapie combinée œstrogène-progestatif: Le risque relatif de CAD lors de l’utilisation de la THS combinée œstrogène-progestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de CAD dépend fortement de l’âge. Le nombre de cas supplémentaires de CAD dus à l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec un âge plus avancé

Avc

Un vaste essai clinique randomisé (essai WHI) a révélé, comme résultat secondaire, un risque accru d’AVC ischémique chez les femmes en bonne santé pendant le traitement par des œstrogènes conjugués combinés continus et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Pour les femmes qui n’utilisent pas de THS, on estime que le nombre de cas d’AVC qui surviendront sur une période de 5 ans est d’environ 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. On estime que pour les femmes qui utilisent des œstrogènes conjugués et du MPA pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires sera compris entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 utilisatrices âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 utilisatrices âgées de 60 à 69 ans. On ignore si le risque accru s’étend également à d’autres produits de THS.

Le traitement combiné œstrogène-progestatif et œstrogène uniquement est associé à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause ou la durée d’utilisation. Cependant, comme le risque initial d’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes qui utilisent le THS augmentera avec l’âge.

Autres conditions

Les œstrogènes augmentent la globuline de liaison thyroïdienne (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunoessai) ou de T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, c’est-à-dire la globuline de liaison aux corticoïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène /rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

Un chloasma peut occasionnellement survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant une tendance au chloasma doivent minimiser l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant un THS.

Démence

L’utilisation de THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe certaines preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné continu ou uniquement composé d’œstrogènes après l’âge de 65 ans.

Evorel ne doit pas être utilisé pour la contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes contraceptives non hormonales pour éviter une grossesse.