Résumé

Les statines sont le médicament le plus largement prescrit et le plus efficace pour réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité. Les statines peuvent également abaisser la pression artérielle au repos (TA); cependant, les résultats sont incohérents. Nous avons cherché à déterminer si la dose maximale d’atorvastatine réduisait la TA au repos et le pic de TA systolique (SBP) atteint lors d’un test de stress à l’exercice gradué (GEST) parmi un large échantillon de 419 hommes en bonne santé (48%) et de femmes (52%). Les sujets (419 ans) ont été en double aveugle et randomisés à 80 mgd-1 d’atorvastatine () ou de placebo () pendant 6 mois. Parmi l’échantillon total, il n’y avait pas de différences dans la pression artérielle au repos (PB au repos; PB diastolique; pression artérielle moyenne (); ou PB maximale sur un GEST ()) au-dessus de 6 mois, quel que soit le groupe de traitement médicamenteux. Cependant, chez les femmes sous atorvastatine, la SBP / DBP au repos (mmHg, mmHg,) et la SBP de pointe sur un GEST (mmHg,) étaient plus faibles que les hommes. L’atorvastatine a abaissé la pression artérielle au repos de 3 à 4 mmHg et le pic de SBP sur un GEST ~ 7 mmHg de plus chez les femmes que les hommes de plus de 6 mois de traitement. Les résultats incohérents concernant les effets antihypertenseurs des statines peuvent être partiellement expliqués en ne tenant pas compte des effets sexuels.

1. Introduction

Les statines sont les médicaments les plus couramment prescrits et les plus efficaces pour réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et, par conséquent, réduire le risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Fait intéressant, les statines peuvent produire d’autres avantages pour la santé pléiotropes non lipidiques qui peuvent en outre réduire le risque de MCV. Par exemple, ils peuvent diminuer la pression artérielle au repos (TA), ce qui pourrait avoir un impact important sur la santé publique car l’hypertension affecte un adulte américain sur trois et un milliard de personnes dans le monde et constitue un facteur de risque majeur de maladie cardiaque, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque congestive et de maladie rénale. En effet, une revue récente a montré que les statines abaissent la pression artérielle systolique (SBP) jusqu’à 8,0 mmHg chez les patients atteints de dyslipidémie et de TA normale; 6,0 mmHg chez les patients sans dyslipidémie et avec hypertension; et 13,7 mmHg chez les patients atteints de dyslipidémie et d’hypertension. Cependant, d’autres rapports n’ont rapporté aucun effet des statines sur la TA au repos, et les résultats sont donc incohérents quant à l’influence du traitement par statines sur la TA au repos.

Ces incohérences pourraient être attribuables à un effet très faible des statines sur la TA au repos, de sorte que les avantages des statines sur la TA ne peuvent être apparents que dans des conditions où la TA est augmentée, comme l’exercice. Bien qu’une réponse hypertensive à l’exercice soit prédictive du développement d’une hypertension future et augmente le risque de MCV, à notre connaissance, l’effet des statines sur la réponse maximale à la SBP à un test d’exercice gradué (GEST) n’a jamais été examiné.

Par conséquent, le but de la présente analyse était d’examiner l’influence de 80 mg d’atorvastatine sur la TA au repos et la réponse maximale à la SBP à un GEST avant et après 6 mois chez des hommes et des femmes en bonne santé âgés de 20 à 76 ans.

2. Méthodes

La présente étude fait partie d’un essai clinique plus vaste, « L’effet des statines sur la Fonction et la Performance des Muscles squelettiques”, dont les méthodes ont déjà été publiées en détail (STOMP; NIH R01HL081893-01A2). STOMP a été la première étude en double aveugle assignée au hasard, conçue pour examiner l’incidence des plaintes musculaires induites par les statines, définies comme des myalgies, et l’effet des statines sur la force et l’endurance des muscles squelettiques et la forme cardiorespiratoire chez des adultes en bonne santé tout au long de la vie.

STOMP a étudié les effets de 80 mg d’atorvastatine par rapport au placebo pendant 6 mois chez des adultes en bonne santé âgés de 20 à 76 ans. Les sujets STOMP ont été recrutés par publicité dans les journaux, dépliants locaux, affiches et annonces en classe sur chacun des trois sites de test. Avant de participer à l’étude, les personnes ont été sélectionnées par téléphone et ont signé un consentement éclairé écrit approuvé par les comités d’examen des établissements des établissements participants. Les hommes et les femmes en bonne santé ont été inclus s’ils n’étaient pas auparavant sous statine, avaient une fonction thyroïdienne normale et n’avaient aucun antécédent de MCV, de diabète ou de cancer au cours des 5 années précédentes. Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) n’était pas un critère d’inclusion /exclusion dans l’étude principale, car de nombreux patients atteints de MCV ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaires reçoivent actuellement un traitement par statines, quelles que soient leurs valeurs initiales de LDL.

La taille, le poids, le tour de taille et le sang à jeun prélevé pour évaluer les lipides sanguins – les lipoprotéines ont été obtenus. La taille et le poids ont été mesurés puis utilisés pour calculer l’indice de masse corporelle (IMC) (kg/m2). La TA au repos et la fréquence cardiaque ont été mesurées après une période de repos assis de 5 min par du personnel de recherche qualifié. Les sujets ont ensuite complété un GEST en utilisant le protocole Balke modifié pour déterminer la consommation maximale d’oxygène (). Les participants ont ensuite été en double aveugle et randomisés pour recevoir 80 mg d’atorvastatine () ou un placebo () et ont reçu l’instruction de prendre deux capsules la nuit par jour pendant les 6 mois suivants. Le personnel de recherche téléphonait aux sujets toutes les deux semaines pour s’enquérir des changements dans l’utilisation des médicaments, de l’adhérence des médicaments au médicament à l’étude et de tout symptôme de myalgie. L’observance du médicament à l’étude a été calculée à 3 et 6 mois par le compte de capsules de comprimés. Toutes les procédures de l’étude (c.-à-d. TA au repos, prise de sang à jeun et GEST) ont été répétées après 6 mois de traitement médicamenteux. L’analyse de cette sous-étude n’a pas inclus les sujets ayant signalé une myalgie dans l’étude principale car ils auraient post-testé avant 6 mois.

2.1. Lipides sanguins

Des échantillons sanguins ont été obtenus et des lipides mesurés comme décrit précédemment. Brièvement, des échantillons ont été prélevés avant et après 6 mois de traitement médicamenteux dans la veine antécubitale pour l’analyse du profil lipidique-lipoprotéique (c.-à-d. cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) et triglycérides). Le cholestérol LDL a été calculé à l’aide de l’équation de Friedewald.

2.2. La pression artérielle au repos et la fréquence cardiaque

La pression artérielle au repos a été mesurée après un repos assis de 5 min avant le pic de GEST. Les sujets étaient assis les deux pieds à plat sur le sol, les jambes décroisées et le dos soutenu. Un associé de recherche formé a mesuré la SBP et la BP diastolique (DBP) par auscultation dans le bras droit soutenu au niveau du cœur selon les procédures standard d’évaluation de la BP. Un moniteur de fréquence cardiaque (Moniteur HR Polar Vantage NV, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, États-Unis) mesure de la fréquence cardiaque au repos. La pression artérielle moyenne (MAP) a été calculée comme.

2.3. Le test d’exercice gradué cardiopulmonaire de pointe

a été déterminé sur un tapis roulant avec un protocole Balke modifié. Les sujets sont restés assis pendant 5 min pour établir l’équilibre gazeux, moment auquel une pression artérielle au repos avant le GEST a été mesurée par auscultation dans le bras droit. Le chariot métabolique Parvomedics True One 2400 (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) a été utilisé pour l’analyse souffle par souffle de l’oxygène expiré et du dioxyde de carbone afin de déterminer.

Les sujets ont commencé le pic en marchant à 2 mi / h sur une pente de 0% pendant 2 min. Après cet échauffement, le personnel de recherche a augmenté la vitesse du tapis roulant à un rythme que le sujet pourrait maintenir pour terminer le test. L’inclinaison du tapis roulant a augmenté de 1% toutes les minutes jusqu’à la fin du test. La fréquence cardiaque, la TA et l’évaluation de l’effort perçu à l’échelle de Borg ont été enregistrées. Le sujet a continué à faire de l’exercice jusqu’à ce qu’il atteigne la fatigue volontaire, ou si le personnel de recherche devait arrêter le test pour toute autre raison, par exemple si le sujet estimait qu’il ne pouvait pas continuer.

2.4. Pic de pression artérielle systolique

Le pic de pression artérielle systolique atteint au GEST était le pic de pression artérielle systolique le plus élevé enregistré 1 min avant la fin de l’exercice. Si le pic de SBP n’a pas pu être atteint pendant l’exercice, le pic de SBP a été obtenu dans les 30 secondes suivant la cessation de l’exercice. Si la SBP a été mesurée à 1 min avant et immédiatement après un GEST, cette dernière a été utilisée comme SBP de pointe. Seuls 49 sujets ont eu des mesures de SBP de pointe d’exercice obtenues avant et après l’étude en raison de mouvements excessifs au pic d’exercice. Ces sujets servent de sous-échantillon pour examiner l’influence des statines sur la réponse maximale de la SBP à un GEST.

2.5. Analyse statistique

Les différences de caractéristiques de base entre les groupes placebo et atorvastatine ont été évaluées à l’aide d’une analyse de variance à 1 voie (ANOVA) avec un ensemble de signification. Les données sont déclarées sous forme de moyenne ± erreur-type de la moyenne (MEB). Des échantillons-tests indépendants ont été utilisés pour comparer les caractéristiques de base entre les hommes et les femmes selon les groupes d’atorvastatine et de placebo. Des corrélations bivariées ont été effectuées pour tester les relations significatives entre les changements dans le cholestérol LDL et les changements dans la SBP au repos et au pic. L’analyse des mesures répétées de la covariance (ANCOVA) a testé les différences entre les groupes dans le changement de la TA au repos et de la SBP maximale sur un GEST à 6 mois du début avec le sexe, l’état ménopausique et l’utilisation de médicaments pour la TA comme facteurs fixes et l’âge, l’IMC et comme covariables. Les interactions sexuelles médicamenteuses ont été analysées à l’aide d’ANCOVA avec correction de Bonferroni. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du programme Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0 pour Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Résultats

L’échantillon total pour cette analyse () comprenait des hommes en bonne santé () et des femmes () d’âge moyen et en surpoids et présentant une TA au repos optimale, supérieure au cholestérol LDL optimal, au cholestérol total souhaitable et aux taux normaux de triglycérides (tableaux 1 et 2). Les niveaux d’aptitude cardiorespiratoire allaient de faibles (femmes) à passables (hommes) par rapport aux valeurs normatives correspondant à l’âge (tableau 1). Les hommes avaient un IMC plus élevé, des taux de triglycérides et des taux de cholestérol HDL plus bas que les femmes (all) (tableau 1). La SBP au repos (), la DBP (), la MAP () et la SBP de pointe sur un GEST () étaient également plus élevées chez les hommes que chez les femmes (tableaux 2 et 3). Les femmes affectées au groupe atorvastatine avaient une DBP au repos () plus élevée que les femmes affectées au groupe placebo (tableau 2). Parmi l’échantillon total, 19 hommes (53 %) et femmes (47 %) se sont vu prescrire des antihypertenseurs.

3.1. Pression artérielle au repos

Parmi l’échantillon total, la variation de la SBP (), de la DBP() et de la MAP() au repos n’était pas différente de la valeur initiale sur 6 mois de traitement entre les groupes (tableau 2). Cependant, il y avait des effets d’interaction sexuelle importants pour la SBP () et la DBP() au repos. Les femmes sous atorvastatine ont réduit la SBP () et la DBP () au repos par rapport à l’inclusion sur 6 mois de traitement médicamenteux (tableau 2), alors que la variation de la TA n’était pas différente chez les hommes sous atorvastatine (). Cependant, ces effets dépendants du sexe de la BP de l’atorvastatine n’étaient pas différents de ceux du placebo (SBP,; DBP,).

3.2. Pression artérielle systolique maximale

Parmi l’échantillon total, la réponse maximale à la SBP sur une GEST n’était pas différente sur 6 mois de traitement, quel que soit le groupe de médicaments () (tableau 3). Cependant, il y avait des effets d’interaction sexuelle importants (). Chez les femmes sous atorvastatine, la SBP maximale sous GEST a diminué par rapport à l’inclusion au cours de 6 mois entre les groupes (), mais n’était pas différente chez les femmes sous placebo () (tableau 3).

3.3. Profil lipidique-Lipoprotéine et Corrélations de la pression artérielle

Au cours des 6 mois de traitement médicamenteux, les taux de cholestérol LDL (−mgdL−1), de cholestérol total (−mgdL−1) et de triglycérides (-28,3 3,1 mgdL−1) ont diminué dans l’échantillon total et le groupe atorvastatine (), mais pas dans le groupe placebo (). Au cours des 6 mois de traitement médicamenteux, il n’y a eu aucune corrélation significative entre les changements d’une composante du profil lipidique-lipoprotéine et le repos ou la modification de la SBP, de la DBP, de la MAP et de la réponse maximale à la SBP à un GEST parmi l’échantillon total ou par groupe de médicaments (all). Au cours des 6 mois de traitement médicamenteux, il y avait une corrélation faible mais significative entre la variation de la DBP au repos et les taux de triglycérides (,) chez le groupe atorvastatine.

4. Discussion

Le but de la présente étude était de déterminer si la dose maximale d’atorvastatine utilisée pour traiter la dyslipidémie réduit la TA au repos et le pic de SBP atteint sur un GEST. Parmi l’échantillon total, il n’y avait pas de différences significatives dans la BP au repos, la MAP ou la SBP maximale sur une GEST de plus de 6 mois, quel que soit le groupe de traitement médicamenteux. Cependant, l’atorvastatine a abaissé la BP au repos de 3 à 4 mmHg et la SBP maximale sur un GEST ~ 7 mmHg de plus chez les femmes que les hommes de plus de 6 mois de traitement. Ces résultats suggèrent que l’effet pléiotrope des statines peut dépendre du sexe et que les incohérences antérieures dans la littérature concernant les statines et la BP peuvent être attribuables en partie à ces différences entre les sexes.

Il a été rapporté que les mécanismes par lesquels les statines peuvent réduire la pression artérielle impliquent le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), la voie endothéliale de l’oxyde nitrique (eNOS) et le système nerveux sympathique (SNS). Par exemple, l’hypercholestérolémie est associée à une surexpression du récepteur AT1, augmentant la TA. Les statines peuvent réduire la BP en réduisant l’expression du récepteur AT1 tout en augmentant l’activité du récepteur AT2. De même, les statines augmentent la biodisponibilité de l’oxyde nitrique vasodilatateur, diminuent l’expression de l’endothéline-1 vasoconstrictrice (ET-1) et réduisent l’activité du nerf sympathique, toutes altérations vasculaires favorables pouvant servir à réduire la TA après un traitement par statine.

Les effets sexospécifiques des statines sur la TA peuvent être attribuables à l’influence des œstrogènes sur les voies mentionnées ci-dessus, telles que les actions des statines au sein du RAAS. L’œstrogène est connu pour réguler à la baisse l’enzyme de conversion de l’angiotensine et le récepteur AT1, abaissant la TA. La régulation négative du récepteur AT1 peut également activer le récepteur AT2, ce qui ne favorise AUCUNE libération et améliore la fonction endothéliale. Par conséquent, il semble possible que les actions synergiques des statines et des œstrogènes pour favoriser la vasodilatation via leurs actions contre-régulatrices sur les récepteurs RAAS AT1 et AT2 puissent expliquer la BP inférieure que nous avons observée à la fois au repos et pendant le pic d’exercice chez les femmes sous atorvastatine mais pas chez les hommes. De même, l’œstrogène influence également le contrôle de la TA par le système nerveux autonome en émoussant la réponse vasculaire aux stimuli du SNS via le tampon des récepteurs adrénergiques. Les femmes préménopausées ont moins de contrôle des récepteurs α-adrénergiques de la pression artérielle au repos et une vasodilatation médiée par les récepteurs β2-adrénergiques plus importante que les hommes. Cela pourrait également expliquer les effets sex-dépendants du repos et des effets de l’atorvastatine sur l’abaissement de la pression artérielle à l’effort maximal, bien que nous avertissions que le petit nombre de patients présentant un pic de SBP sur un GEST () dans l’analyse actuelle justifie une interprétation prudente de ces données. De plus, l’état ménopausique au moment de l’inscription n’était pas un facteur significatif dans la présente étude.

Il y a plusieurs limites à la sous-étude. Premièrement, la présente étude consiste en une analyse post hoc de l’essai STOMP plus vaste et n’a donc pas été initialement conçue pour examiner la BP au repos ou la réponse maximale à la SBP à un GEST comme résultats majeurs. Cependant, avec 200 patients sous atorvastatine et une puissance de 0,80, nous avons été alimentés pour détecter une différence de 0,3 mmHg dans la SBP au repos ou au pic sur un GEST à un alpha de 0,05, suggérant que les résultats négatifs chez les hommes et l’échantillon global n’étaient pas dus à une erreur statistique de type II. Nous avons également réduit la variabilité de la réponse à la TA en examinant l’effet d’une dose quotidienne maximale unique d’atorvastatine (80 mg) pendant 6 mois par rapport au placebo avec une évaluation très stricte de la TA réalisée en laboratoire à la fois au repos et au pic d’exercice. Des études antérieures ont utilisé des statines de différentes doses et types et des évaluations moins rigoureuses de la TA, ce qui peut également contribuer à l’hétérogénéité dans la littérature publiée concernant l’influence des statines sur la TA. Deuxièmement, nous manquions de mesures clés des biomarqueurs qui pourraient éventuellement expliquer nos résultats (c.-à-d., angiotensine II, aldostérone, NO, ET-1 et œstrogène); par conséquent, les mécanismes proposés sont purement spéculatifs. Troisièmement, la rubrique utilisée pour déterminer le pic de SBP sur un GEST a donné 49 participants de l’échantillon total, et ces résultats sont donc préliminaires et méritent une enquête plus approfondie. Enfin, bien que nous n’ayons pas détecté d’effets dépendants du cholestérol des statines sur la TA, l’absence de corrélation n’est pas assez forte pour exclure ce mécanisme potentiel. Cela est probablement dû au fait que le cholestérol LDL n’était pas un critère d’inclusion / exclusion dans l’étude principale. Étant donné que les sujets étaient en bonne santé et ne recevraient probablement pas de traitement aux statines, ces résultats peuvent ne pas être représentatifs de cette population. Cependant, de nombreux patients atteints de MCV ou d’autres facteurs de risque de MCV reçoivent actuellement un traitement par statines, quels que soient les niveaux de BP et de LDL.

Les statines sont les médicaments les plus prescrits au monde, tandis que l’hypertension touche un milliard de personnes dans le monde. Étant donné que l’hyperlipidémie et l’hypertension coexistent généralement, l’efficacité des statines en tant qu’intervention pharmacologique unique pour réduire à la fois le cholestérol et la TA est cliniquement intrigante. L’utilisation de statines en monothérapie pour traiter des conditions coexistantes peut être bénéfique pour certaines populations en réduisant les coûts pour les patients et les effets secondaires potentiels ainsi qu’en améliorant l’observance du médicament. Nos résultats sont favorables au bénéfice pour la santé pléiotrope non lipidique des statines pour la BP au repos et à la réponse maximale à la SBP sur un GEST, en particulier chez les femmes. Cependant, une enquête plus approfondie est nécessaire avec un essai contrôlé randomisé conçu intentionnellement pour déterminer l’influence des statines sur la TA chez les hommes et les femmes souffrant d’hypertension afin de confirmer les effets dépendants du sexe que nous avons observés.

Conflits d’intérêts

Le Dr Paul Thompson est également consultant pour AstraZenica International, Merck&Company, Inc., La Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer et Genomas et est membre du bureau du conférencier pour Merck &Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International et GlaxoSmithKline. La Dre Beth Taylor a reçu des honoraires d’Amgen Pharmaceuticals pour des services de consultation pour le conseil de surveillance de l’innocuité des statines. Tous les autres auteurs n’ont aucun autre conflit d’intérêts.

Remerciements

Les auteurs remercient l’aide à la recherche fournie par l’Hôpital Hartford, l’Université du Connecticut et l’Université du Massachusetts et le soutien financier fourni par les NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson est décédée.