Physiopathologie de la CID

Les anomalies du système hémostatique chez les patients atteints de CID résultent de la somme des vecteurs d’hypercoagulation et d’hyperfibrinolyse (Figure 1). Lorsque le vecteur d’hyperfibrinolyse est remarquable et dominant, le saignement est le symptôme principal; ce type est appelé type de saignement ou type de prédominance de l’hyperfibrinolyse du DIC. Cette forme de CID est souvent observée chez les patients atteints de leucémie, tels que la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), les maladies obstétricales ou les anévrismes aortiques. D’autre part, lorsque le vecteur d’hypercoagulation est remarquable et dominant, la défaillance d’organe est le symptôme principal; ce type de DIC est appelé type de défaillance d’organe, type de prédominance d’hypercoagulation ou type de DIC d’hypofibrinolyse. Cette forme de CID est souvent observée chez les patients infectés, en particulier la septicémie. Une augmentation du taux d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène I (PAI-I) induite par une augmentation marquée des taux de cytokines et de lipopolysaccharides (LPS) dans le sang a été rapportée comme une cause d’hypofibrinolyse. De plus, des pièges extracellulaires neutrophiles (TNE), qui libèrent de l’ADN avec l’histone, l’élastase neutrophile et la cathepsine G afin de piéger et de tuer les agents pathogènes, sont présents chez les patients atteints de septicémie. Les histones favorisent l’apoptose des cellules endothéliales vasculaires et l’agrégation plaquettaire, tandis que l’élastase neutrophile et la cathepsine G décomposent l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) afin de favoriser la formation de thrombus. De plus, le groupe de mobilité élevée box 1 (HMGB-1) est émis par les cellules blessées et mortes afin d’améliorer la réaction inflammatoire.

Saignement, défaillance d’organe, saignement massif et types de CID non symptomatiques.

Lorsque les deux vecteurs d’hypercoagulation et d’hyperfibrinolyse sont remarquables et forts, des saignements importants se produisent, suivis de la mort, si une quantité suffisante de sang n’est pas transfusée; ce type de DIC est appelé saignement massif ou type de consommation de DIC. Cette forme de CID est observée chez les patients présentant des saignements importants après une intervention chirurgicale majeure ou chez ceux atteints de maladies obstétricales.

Lorsque les deux vecteurs sont faibles, il n’y a presque pas de symptômes cliniques, bien que des anomalies dans les tests de laboratoire cliniques soient observées; ce type de DIC est appelé le type non symptomatique de DIC ou pré-DIC. Dans une étude rétrospective, le traitement du pré-CID s’est révélé efficace. Le diagnostic et le traitement des quatre types de CID diffèrent. De plus, le diagnostic et le traitement de la CID sont compliqués par le fait que les types de CID peuvent changer ou changer. Les patients atteints de CID causée par une septicémie (type de défaillance d’organe), une tumeur maligne hématologique ou une obstétrique (type de saignement) peuvent être traités avec succès pour la CID, tandis que la CID associée à des cancers solides peut ne pas répondre aux traitements standard. Comme la CID associée aux cancers solides diffère des quatre types de CID ci-dessus, elle doit être analysée séparément.

Diagnostic de la CID

Système de notation

Diverses conditions cliniques sous-jacentes peuvent avoir un effet sur les paramètres de laboratoire habituellement obtenus pour diagnostiquer la CID, tels que les tests de coagulation globale, la numération plaquettaire, le temps de prothrombine (PT) et le fibrinogène, le fibrinogène et les produits de dégradation de la fibrine (PDF). Afin de faciliter le processus de diagnostic pour la détection des CID, l’utilisation d’un système de notation est recommandée par chacune des quatre lignes directrices différentes. Trois critères diagnostiques différents intégrant des tests de coagulation mondiaux similaires ont été établis par l’ISTH / SSC, le Ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien-être (JMHLW) et l’Association Japonaise de Médecine aiguë (JAAM). Le score JMHLW est bien corrélé avec la gravité de la CID et peut être utilisé pour prédire l’issue de la maladie. Le score ISTH overt DIC est utile et spécifique pour diagnostiquer le DIC en raison d’étiologies infectieuses et non infectieuses. Le score JAAM est sensible à la détection de la CID septique et est corrélé avec les scores ISTH et JMHLW et le résultat de la maladie. Une étude prospective au Japon n’a rapporté aucune différence significative dans le rapport de cotes pour prédire les résultats de la CID parmi ces trois critères diagnostiques, suggérant que l’identification de marqueurs hémostatiques moléculaires et les modifications des tests de coagulation globale sont nécessaires en plus de l’application de systèmes de notation. L’utilisation d’une combinaison de tests répétés au fil du temps chez des patients suspectés de CID peut être utilisée pour diagnostiquer le trouble avec une certitude raisonnable dans la plupart des cas. Un modèle pour un système de notation non manifeste, comprenant des tests de coagulation globaux, des changements dans les tests de coagulation globaux ainsi que des marqueurs moléculaires hémostatiques, a été proposé.

Le type de saignement de la DIC peut être facilement diagnostiqué en utilisant les critères ISTH overt-DIC et JMHLW, tandis que le type de défaillance d’organe de la DIC est diagnostiqué selon les critères de diagnostic JAAM. Le type de DIC à saignement massif (consommation) peut être diagnostiqué en utilisant l’un des trois critères de diagnostic; cependant, il est difficile de diagnostiquer le type de DIC non symptomatique en utilisant ces critères. L’utilisation de marqueurs moléculaires hémostatiques est nécessaire pour diagnostiquer le type non symptomatique de CID.

Tests de laboratoire

Les tests globaux de coagulation fournissent des preuves importantes concernant le degré d’activation et de consommation du facteur de coagulation. Bien que la PT soit prolongée chez environ 50% des patients atteints de CID à un moment donné de leur évolution clinique, des anomalies sont souvent observées chez les patients atteints d’une maladie du foie ou d’une carence en vitamine K. Une réduction de la numération plaquettaire ou une nette tendance à la baisse lors des mesures ultérieures est un signe sensible de CID, bien que ce schéma soit également observé chez les patients atteints de troubles de la moelle osseuse. Un taux réduit de fibrinogène est un indicateur précieux concernant un diagnostic de CID dû à une leucémie ou à des maladies obstétricales; cependant, il n’est pas observé chez la plupart des patients atteints de CID septique. Des marqueurs élevés liés à la fibrine (FRM), tels que le FDP, le D-dimère ou la fibrine soluble (SF), reflètent la formation de fibrine. Les tests de SF offrent des avantages théoriques pour détecter la CID, reflétant plus étroitement les effets de la thrombine sur le fibrinogène, bien que la demi-vie soit courte. Il est important de tenir compte du fait que de nombreuses affections, telles qu’un traumatisme, une intervention chirurgicale récente, un saignement ou une thromboembolie veineuse (TEV), sont associées à un FRMs élevé. Les réductions des taux d’anticoagulants naturels, tels que l’antithrombine (AT) et la protéine C, sont fréquentes chez les patients atteints de CID. Bien que la mesure de l’activité AT soit utile pour atteindre la pleine efficacité de l’héparine, ce paramètre ne peut pas être mesuré rapidement et facilement dans tous les hôpitaux. Ces activités sont corrélées avec la fonction hépatique et / ou la concentration d’albumine. Une activité réduite de l’ADAMTS13 (une désintégrine et une métalloprotéinase avec des motifs de thrombospondine de type 1 13) et des taux élevés de propeptides de thrombomoduline (TM) soluble, de PAI-I et de facteur de von Willebrand sont souvent observés chez les patients atteints de CID et ont montré une signification pronostique. Il a été démontré que la forme d’onde biphasique du temps de thromboplastine partielle activée (APTT) est associée à la CID et semble avoir une valeur prédictive positive pour la maladie. Bien que de nombreux marqueurs attrayants pour la CID aient été rapportés, aucun marqueur unique ne peut être utilisé pour diagnostiquer la CID seule (tableau 2). Par conséquent, les quatre lignes directrices ci-dessus recommandent que la CID ne puisse pas être diagnostiquée en fonction du niveau d’un seul marqueur, mais plutôt en fonction de la combinaison de marqueurs de laboratoire. Parmi les quatre types de CID, PT, fibrinogène et plaquettes sont des paramètres importants pour diagnostiquer le type de saignement massif de la CID, tandis que le fibrinogène, le FDP et le complexe inhibiteur de la plasmine-plasmine (PPIC) sont importants pour détecter le type de saignement de la CID. Pendant ce temps, les plaquettes, le PT et l’AT sont importants pour diagnostiquer le type de défaillance organique des marqueurs moléculaires hémostatiques DICand, tels que le SF et le complexe thrombine-AT, sont importants pour diagnostiquer le type non symptomatique de DIC.

Traitement de la CID

Traitement de la maladie sous-jacente

La pierre angulaire du traitement de la CID consiste à traiter les troubles sous-jacents, tels que l’administration d’antibiotiques ou drainage chirurgical chez les patients atteints de maladies infectieuses et de médicaments anticancéreux ou de chirurgie chez les patients atteints de maladies malignes. Les quatre lignes directrices sont d’accord sur ce point, bien qu’il n’existe aucune preuve de haute qualité de l’efficacité du traitement du trouble sous-jacent chez les patients atteints de CID. La CID se résout spontanément dans de nombreux cas lorsque le trouble sous-jacent est correctement géré et amélioré. Cependant, certains cas nécessitent un traitement de soutien supplémentaire spécifiquement destiné aux anomalies du système de coagulation. Un essai contrôlé randomisé (ECR) de l’utilisation de l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA) par rapport à la chimiothérapie conventionnelle chez les patients atteints d’APL a montré que le taux de mortalité était significativement plus faible dans le groupe ATRA. L’ATRA exerce des effets différentiels sur la progression de l’APL, ainsi que des effets anticoagulants et antifibrinolytiques. De même, plusieurs ECR du traitement de la septicémie et de la CID ont montré des améliorations parallèles du dérèglement de la coagulation et de la CID, bien que les données n’aient pas toujours été concordantes. Le traitement du trouble sous-jacent est d’abord nécessaire chez les patients présentant des saignements, une défaillance d’organe et des types de CID non symptomatiques, tandis que des transfusions sanguines sont nécessaires chez les patients présentant un type de CID à saignement massif (tableau 3).

Transfusion sanguine

Des taux de plaquettes et de facteurs de coagulation nettement faibles, en particulier le fibrinogène, peuvent augmenter le risque de saignement. Les quatre lignes directrices ci-dessus recommandaient l’administration de concentré plaquettaire (PC) et de plasma frais congelé (FFP) chez les patients atteints de CID présentant un saignement actif ou ceux présentant un risque élevé de saignement nécessitant des procédures invasives, sans preuves de haute qualité. Le seuil de transfusion des plaquettes dépend de l’état clinique du patient DIC. En général, la PC est administrée chez les patients atteints de CID présentant un saignement actif et une numération plaquettaire de5 50 × 109 / l. Un seuil beaucoup plus bas de 10 à 20 × 109 / l est adopté chez les patients non saignants qui développent une CID après une chimiothérapie. La PC peut être administrée à des niveaux plus élevés chez les patients perçus comme présentant un risque élevé de saignement en raison d’autres caractéristiques cliniques ou de laboratoire. La transfusion de PC ou de FFP est généralement réalisée chez les patients présentant des saignements massifs ou des types de saignements de DIC. Il est nécessaire d’utiliser de grands volumes de plasma afin de corriger les défauts de coagulation associés à un APTT ou PT prolongé (supérieur à 1,5 fois la valeur normale) ou à une diminution du taux de fibrinogène (inférieur à 1,5 g / dl). Une dose initiale de 15 ml / kg de FFP est cliniquement recommandée et généralement administrée. Comme les conséquences d’une surcharge volumique doivent être prises en compte dans ce contexte, des volumes plus faibles de concentré de complexe de prothrombine peuvent être utiles dans ce contexte. Comme les carences spécifiques en fibrinogène associées au type de DIC à saignement massif peuvent être corrigées par l’administration de concentrés de fibrinogène purifiés ou de cryoprécipités, trois des lignes directrices recommandent ces traitements (tableau 3). La réponse au traitement par les composants sanguins doit être surveillée à la fois cliniquement et par des évaluations répétées de la numération plaquettaire et des paramètres de coagulation après l’administration de ces composants. L’efficacité et l’innocuité du facteur VIIa recombinant chez les patients atteints de CID présentant des saignements potentiellement mortels sont inconnues, et ce traitement doit être utilisé avec prudence ou dans le cadre d’un essai clinique.

Héparine

Bien que l’administration d’un traitement anticoagulant soit une approche rationnelle basée sur l’idée que la CID se caractérise par une activation étendue de la coagulation, il existe plusieurs différences dans les recommandations d’utilisation de l’héparine chez les patients atteints de CID entre les quatre directives (tableau 1). Les doses thérapeutiques d’héparine doivent être envisagées dans les cas de CID dans lesquels la thrombose prédomine. Un petit ECR a montré que l’héparine de bas poids moléculaire (HMWH) est supérieure à l’héparine non fractionnée (HFN) pour le traitement de la CID, suggérant que l’utilisation de l’HMWH est préférée à celle de l’HFN dans ces cas. Le niveau d’inhibition atteint avec la LMWH est plus élevé pour le facteur de coagulation activé Xa (Xa) que pour la thrombine. Les patients atteints de CID présentent un risque élevé d’événements de TEV, et l’administration de la prophylaxie de la TEV utilisant des méthodes UFH, LMWH et / ou mécaniques est devenue la norme de soins chez les patients atteints de CID. Bien que des études expérimentales aient montré que l’héparine peut au moins partiellement inhiber l’activation de la coagulation dans le cadre de la CID, il n’existe aucun ECR démontrant que l’utilisation de l’héparine chez les patients atteints de CID entraîne une amélioration des résultats cliniquement pertinents. Un vaste essai récent sur des patients atteints de septicémie sévère a montré un bénéfice non significatif de l’héparine à faible dose sur la mortalité à 28 jours et a souligné l’importance de ne pas interrompre le traitement par héparine chez les patients présentant une CID et des paramètres de coagulation anormaux. Pendant ce temps, la mortalité à 28 jours est plus faible dans les groupes placebo traités avec de l’héparine que dans les groupes placebo sans héparine selon les analyses de la sous-classe des ECR de septicémie sévère. Bien qu’il ne soit pas facile de mesurer rapidement le niveau d’AT dans tous les hôpitaux afin de décider d’administrer un traitement urgent à l’héparine, la mesure de ce paramètre est utile pour atteindre la pleine efficacité de l’héparine. L’administration d’héparine n’est pas recommandée chez les patients présentant un saignement ou un saignement massif de type CID en raison du risque accru de saignement, bien qu’elle soit recommandée chez ceux présentant un type de CID non symptomatique afin de prévenir l’apparition d’une thrombose veineuse profonde (TVP) (tableau 3).

Agents anti-Xa

Le Fondaparinux® et le Danaparoid sodium® activent AT spécifiquement pour inhiber Xa. Le traitement par Fondaparinux® est recommandé pour la prophylaxie de la TVP après une chirurgie orthopédique; cependant, il existe peu de preuves à l’appui de son utilisation chez les patients gravement malades et ceux atteints d’un autre type de CID. Danaparoid sodium® est utilisé pour traiter la CID au Japon, bien qu’aucun ECR n’ait montré de réduction de la mortalité ou du taux de résolution de la CID. Il existe des preuves significatives de l’utilisation de ces médicaments comme prophylaxie de la TVP ; cependant, il existe peu de preuves de l’utilisation de ces agents chez les patients atteints de CID, et ils ne sont pas recommandés chez ceux présentant un type de CID hémorragique ou hémorragique massif (tableau 3). Ces médicaments ne sont pas non plus recommandés chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Inhibiteurs de protéase synthétiques

Les inhibiteurs de protéase synthétiques, tels que le Gabexate mésilate® et le nafamostat®, présentent des fonctions multiples, notamment des effets antagonistes sur le système kinine/kallikréine, la fibrinolyse, le système du complément et le système de coagulation. Le gabexate mesilate® et le nafamostat® ont été fréquemment utilisés et évalués au Japon; cependant, aucun ECR ne montre de réduction de la mortalité ou d’amélioration du taux de résolution de la CID. Comme ces médicaments ont des effets anticoagulants et antifibrinolytiques légers, ils sont souvent utilisés chez les patients présentant des saignements, des saignements massifs et des types de CID non symptomatiques (tableau 3).

Inhibiteur naturel de la protéase

L’utilisation d’agents capables de restaurer des voies anticoagulantes dysfonctionnelles chez les patients atteints de CID a été largement étudiée. Bien qu’il existe de nombreux ECR de patients cliniquement malades, presque tous les ECR ont été réalisés chez des patients atteints de septicémie, avec peu d’ECR de patients atteints de CID, ce qui suggère que BCSH et SISET ont déterminé leurs recommandations pour le traitement de la CID sur la base d’études sur la septicémie, et non sur la CID.

AT et le complexe héparine/héparinoïde inhibent principalement la Xa et la thrombine, tandis que le système APC/TM inhibe la thrombine, la FVa et la FVIIIa (Figure 2). Chacune des quatre lignes directrices contient des recommandations différentes concernant l’utilisation de concentrés de facteurs anticoagulants (tableau 1). Un ECR multicentrique à grande échelle évaluant directement les effets du concentré d’AT sur la mortalité chez les patients atteints de septicémie sévère n’a montré aucune réduction significative chez ceux traités avec le concentré d’AT. Fait intéressant, le sous-groupe de patients atteints de CID et qui n’ont pas reçu d’héparine a montré un bénéfice de survie remarquable; cependant, cette découverte nécessite une validation prospective. Dans une enquête multicentrique prospective, l’efficacité de l’AT était plus élevée dans le groupe de 3 000 unités / jour que dans le groupe de 1 500 unités / jour.

Régulation du système de coagulation.

L’efficacité clinique de la protéine C activée humaine recombinante (rhAPC) chez les patients atteints de septicémie sévère a été démontrée dans un ECR important, bien qu’un essai prospectif de patients septiques présentant une gravité de la maladie relativement faible n’ait montré aucun bénéfice du traitement par rhAPC. Le retrait du rhAPC des schémas de traitement de la septicémie a été proposé après qu’un ECR de choc septique n’ait montré aucun bénéfice. Pendant ce temps, le traitement par APC dérivé du plasma a amélioré les résultats dans un petit ECR au Japon; cependant, le médicament n’est pas approuvé pour le traitement de la CID. Il n’y a pas d’ECR utiles de l’administration de concentré de protéine C pour traiter la septicémie ou la CID.

Un ECR comparant le traitement par rhTM à celui de l’HFN a montré que le traitement par rhTM augmentait de manière significative le taux de résolution de la CID, bien que la mortalité n’ait pas diminué de manière significative. Dans une autre étude sur la CID, le traitement par rhTM a relativement réduit la mortalité et réduit de manière significative la gravité de l’insuffisance organique par rapport à un placebo. Un autre ECR de septicémie sévère a montré que l’administration de rhTM avait tendance à améliorer la mortalité.

L’administration d’AT, de rhTM ou d’APC peut être envisagée chez les patients atteints de CID. D’autres preuves prospectives provenant d’ECR confirmant un avantage sont nécessaires. Un traitement par AT et rhTM est recommandé chez les patients présentant une insuffisance organique de type DIC (tableau 3).

Traitement antifibrinolytique

Les agents antifibrinolytiques sont efficaces dans le traitement des saignements, bien que l’utilisation de ces médicaments chez les patients présentant une défaillance d’organe ou un type de CID non symptomatique ne soit généralement pas recommandée. Une exception peut être faite chez ceux qui ont le type de saignement ou de saignement majeur de DIC. Les quatre lignes directrices présentent certaines différences dans ces recommandations (tableau 1). Une étude de l’APL a démontré un effet bénéfique des agents antifibrinolytiques dans cette situation ; cependant, des cas compliqués de thrombose sévère dus à l’utilisation combinée d’ATRA et d’acide tranexamique ont été documentés. Un ECR récent a montré que le traitement par l’acide tranexamique réduit considérablement la mortalité des patients traumatisés. L’administration d’agents antifibrinolytiques dans ces cas doit se produire au début de la période de prise en charge avant que les niveaux de PAI-1 et d’autres antifibrinolytiques endogènes ne soient élevés.