Deux études récentes sur une maladie génétique rare qui provoque la formation osseuse excessive ont grandement contribué à notre compréhension de l’évolution de la maladie et ont identifié des options de traitement prometteuses. Les études, financées en partie par l’Institut National de l’Arthrite et des maladies Musculo-squelettiques et de la Peau (NIAMS), ont été menées sur des souris et publiées dans le Journal of Bone and Mineral Research.

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est un trouble débilitant qui conduit à une ossification hétérotopique (HO), un processus anormal dans lequel un os supplémentaire se développe en dehors du squelette dans les tissus mous, tels que les muscles, les tendons et les ligaments. La maladie est causée par une mutation du gène ACVR1, qui code pour un récepteur de protéine morphogénétique osseuse de type I (BMP) qui favorise la formation de cartilage et d’os. Le gène muté active anormalement la voie BMP, conduisant à des épisodes d’HO, également appelés poussées. Les lésions HO finissent par entraîner des articulations fusionnées et une perte de mobilité. À mesure que la maladie progresse, elle peut causer des difficultés à respirer et à avaler, et éventuellement la mort.

L’excès d’os peut se former spontanément, mais il est également stimulé par une blessure ou un traumatisme. Un événement aussi léger qu’une vaccination peut provoquer le développement d’une lésion. La chirurgie pour enlever les lésions est impossible car la procédure ne fait que déclencher une formation et une croissance osseuses plus excessives. Les corticostéroïdes sont parfois utilisés pour essayer de calmer une poussée de HO, mais ces médicaments ne peuvent pas l’empêcher. Aucun autre traitement n’existe.

« La FOP est une maladie très rare, mais dévastatrice », a déclaré l’expert en FOP Frederick Kaplan, MD, de l’École de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie. « Les personnes atteintes de FOP se retrouvent essentiellement avec un deuxième squelette qui les immobilise complètement. »

Dans l’une des études récentes, le Dr Kaplan, Robert Pignolo, MD, PH.D., et d’autres chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont observé de près le processus HO dans des échantillons de tissus de patients atteints de FOP, notant que les cellules des lésions HO manquaient profondément d’oxygène, ou hypoxiques. Cet état hypoxique amplifie la suractivité de la protéine ACVR1. Lors de tests en laboratoire, les chercheurs ont observé qu’en inhibant une autre protéine appelée HIF-1α — qui est essentielle au contrôle de la réponse d’une cellule à l’hypoxie — ils pourraient atténuer la réponse de la protéine ACVR1 capricieuse.

Les chercheurs ont ensuite examiné plusieurs agents connus pour entraver HIF-1α – un composé appelé apigénine, présent dans le persil; le médicament anticancéreux imatinib; et un agent expérimental connu sous le nom de PX-478. Lorsqu’ils ont administré ces substances à des souris conçues pour avoir une FOP, ils ont constaté que les trois composés dissuadaient l’HO induite par un traumatisme et protégeaient les souris contre l’immobilisation articulaire.

« Le fait de savoir à quel point la régulation de l’oxygène est essentielle pour HO aidera à éclairer les efforts visant à développer des traitements plus efficaces pour la FOP et les affections connexes, en particulier si nous considérons HIF-1α comme une cible thérapeutique », a déclaré le Dr Pignolo.

La deuxième étude a été menée par une équipe de recherche dirigée par Eileen Shore, Ph.D., de l’Université de Pennsylvanie, avec le Dr Kaplan, et Masahiro Iwamoto, D.D.S., Ph.D., et Maurizio Pacifici, Ph.D., tous deux à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie. L’équipe a testé un médicament expérimental appelé palovarotène sur des souris conçues pour porter la mutation FOP ACVR1 humaine. Il avait déjà été démontré que le palovarotène entravait la formation du cartilage, une étape nécessaire dans la formation d’HO. Après avoir nourri les souris de palovarotène pendant 14 jours, ils ont constaté que le médicament inhibait de manière significative la formation de HO après une blessure et empêchait également la fusion articulaire.

« Si nous pouvons bloquer la formation osseuse induite par les blessures, nous pourrons peut-être retirer chirurgicalement les lésions existantes en toute sécurité, ce qui pourrait grandement améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de cette maladie », a déclaré le Dr Shore.

De plus, lorsque les chercheurs ont administré le médicament à des souris femelles allaitantes, les descendants porteurs d’une mutation ACVR1 étaient moins susceptibles de subir une formation spontanée d’HO. Les jeunes souris ont également conservé un mouvement quasi normal des membres et une croissance osseuse normale. Si les effets du médicament se traduisent chez l’homme, cette découverte suggère que les bébés humains diagnostiqués avec la FOP pourraient être traités avant que des lésions ne se développent.

« Bien que nous ayons besoin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels fonctionne le palovarotène, ces résultats représentent une étape prometteuse dans l’établissement d’une stratégie de traitement efficace pour les personnes atteintes de FOP, peut-être même dès l’enfance », a conclu le Dr Kaplan.

Le palovarotène, fabriqué par Clementia Pharmaceuticals, est actuellement testé chez des personnes atteintes de FOP afin de déterminer son innocuité et son efficacité.

Ce travail a été soutenu par les NIAMS des NIH (R01-AR056837 et R01-AR041916). Parmi les autres soutiens figurent l’Association Internationale de Fibrodysplasie Ossifiante Progressiva, le Centre de Recherche sur la FOP et les Troubles connexes de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie, la Dotation Ian Cali pour la Recherche sur la FOP, la Dotation Whitney Weldon pour la Recherche sur la FOP, la Chaire Isaac et Rose Nassau de Médecine Moléculaire Orthopédique, la Chaire de Recherche Cali-Weldon pour la Recherche sur la FOP, la Famille Brinkman, le Fonds de Recherche sur la FOP Ashley Martucci, le Fonds de Recherche sur la FOP McGuire, le Penn Center for Musculosquelettic Disorders , et les États-Unis. Activité d’Acquisition de Recherche Médicale de l’Armée de Terre (W81XWH-07-1-0212 ).

L’Hypoxie cellulaire Favorise L’Ossification Hétérotopique en Amplifiant La Signalisation BMP. Wang H, Lindborg C, Lounov V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Mineur d’os Rés. 2016 30 mars. Doi: 10.1002/jbmr.2848. Numéro d’identification: 27027798.

Le Palovarotène Inhibe l’Ossification Hétérotopique et Maintient la Mobilité et la Croissance des Membres chez les Souris avec la Mutation ACVR1R206HFibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Humaine. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Rés. 2016 Fév 20. Doi: 10.1002/jbmr.2820. Numéro d’identification: 26896819.