INVESTIGATION

Comparaison d’efficacité entre la cimétidine et le sulfate de zinc dans le traitement des verrues multiples et récalcitrantes

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

Estpécialiste en Dermatologie, Société Brésilienne de Dermatologie, et Spécialiste en Pédiatrie – Porto Alegre (RS), Brésil
Iespécialiste en Dermatologie, Société Brésilienne de Dermatologie, et Spécialiste en Pratique Clinique Générale – Rio de Janeiro (RJ), Brésil
IIIEn Charge du Centre Ambulatoire de Dermatologie Pédiatrique, Instituto de Dermatologia Professeur Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, Dermatologue, Hôpital Municipal Jésus – Rio de Janeiro Janeiro (RJ), Brésil
Directeur du Centre de dermatologie Professeur Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia faites Rio de Janeiro. Professeur titulaire, Pontificia Universidade Catolica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), et Assistant de la Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) et de l’Université Fédérale de Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brésil

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RÉSUMÉ

CONTEXTE: Les verrues sont des proliférations épithéliales sur la peau et les muqueuses causées par divers types de VPH. Ils peuvent diminuer spontanément ou augmenter en nombre et en taille en fonction de l’état immunitaire du patient. La cimétidine et le sulfate de zinc ont des effets importants sur le système immunitaire et sont utilisés comme immunomodulateurs dans le traitement de diverses maladies.
OBJECTIF: Comparer l’efficacité de la cimétidine et du sulfate de zinc dans le traitement des verrues multiples et récalcitrantes.
MÉTHODES: Une étude prospective aléatoire en double aveugle. Dix-huit patients atteints de verrues multiples ont été divisés en deux groupes: l’un a pris 35 mg / Kg / jour de cimétidine (maximum 1200 mg / jour) et l’autre 10 mg / Kg / jour de sulfate de zinc (maximum 600 mg / jour) pendant trois mois.
Résultats: Parmi les 18 patients qui ont participé à l’étude, neuf ont pris de la cimétidine et neuf du sulfate de zinc. Un seul patient du groupe sulfate de zinc n’a pas terminé le traitement en raison de nausées et de vomissements. Cinq patients traités au sulfate de zinc ont été guéris et un seul n’a pas montré de modifications des lésions. Parmi le groupe traité par la cimétidine, cinq n’ont pas montré de modifications des lésions et quatre ont montré une diminution par rapport à l’inclusion inférieure à 30%.
CONCLUSIONS: la dose de sulfate de zinc de 10 mg / Kg / jour semble être plus efficace que la cimétidine pour le traitement des enfants et des adultes atteints de verrues multiples et difficiles à manipuler. Cependant, le petit nombre de patients n’a permis aucune conclusion définitive.

Mots clés: Cimétidine; Papillomarividés; Sulfate de zinc; Verrues; TDR / thérapie

INTRODUÇÃO

Les verrues sont des proliférations épithéliales de la peau et des muqueuses causées par différents types de virus du papillome humain (VPH). Elle peut avoir lieu à tout âge et elle est plus fréquente chez les enfants et les adolescents. La lésion est auto-inoculée et le temps d’incubation est variable, allant de quelques semaines à plus d’un an 1.

Ils peuvent progresser spontanément ou augmenter en nombre et en taille en fonction de l’état immunitaire du patient. L’immunité cellulaire est très importante et les verrues sont particulièrement exubérantes chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin, du SIDA et également chez les patients prenant des agents immunosuppresseurs. Cinquante-cinq pour cent des patients immunodéprimés soumis à une transplantation rénale ont des verrues, en particulier vulgaires et plantaires, jusqu’à cinq ans après la transplantation, dont le pourcentage monte à 70% après celle-ci. L’immunité humorale semble être moins importante, car les patients atteints de myélome multiple ne sont pas particulièrement enclins à en avoir 1. Les verrues peuvent être divisées en vulgaires (les plus courantes), filiformes, plantaires – en mosaïque, périunguales, plates, génitales et orales 1, 3, 4, 5.

Il existe différentes approches de traitement des verrues telles que l’électrocoagulation, l’azote liquide, l’acide nitrique chaud, le colloïde flexible et bien d’autres. Dans certains cas, en raison d’un grand nombre de verrues et de douleurs, certaines de ces options de traitement ne sont pas réalisables.1, 3, 4, 5.

Le traitement au sulfate de zinc par voie orale est bien établi pour le traitement de l’acrodermatite entéropathique. Dans d’autres conditions, une carence en zinc a été reconnue et peut avoir différentes causes déterminantes, telles que l’abus d’alcool, les affections gastro-intestinales, l’insuffisance pancréatique, la cirrhose, le syndrome de mauvaise absorption, les brûlures, les néoplasmes, les infections, les maladies rénales et la nutrition parentérale. Certaines études rapportent l’efficacité thérapeutique du sulfate de zinc sur l’alopécie aréatée, le prurit urémique, la leishmaniose cutanée, la péricolliculite capitis abscendens et sufodiens4,6 et l’acné inflammatoire 7. Une autre étude a montré l’efficacité du sulfate de zinc dans le traitement des verrues récalcitrantes. La carence en zinc détermine l’hypoplasie thymique avec répercussion sur la maturation des lymphocytes T, entraînant une déficience immunitaire qui favorise les infections associées 4, 6.

La cimétidine est un antagoniste des récepteurs H2 et a un effet immunomodulateur, utilisée chez les enfants pour traiter les verrues 8,9, 10. Chez l’adulte, l’utilisation de la cimétidine dans le traitement des verrues a montré des résultats contradictoires 1, 511, 12.

Compte tenu de cela, il semble intéressant de définir l’efficacité thérapeutique de la cimétidine et du sulfate de zinc chez les patients récalcitrants et aux verrues multiples.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Il s’agit d’une étude prospective randomisée en double aveugle réalisée entre avril et décembre 2006, à l’Instituto de Dermatologia Professeur Rubem David Azulay, comprenant la prise en charge de patients atteints de verrues cutanées multiples et/ou récalcitrantes. Dix-huit patients ont été divisés en deux groupes aléatoires en fonction de la demande: un groupe a été traité avec de la cimétidine à 35 mg / kg / jour (maximum 1 200 mg / jour) et un autre groupe a reçu du sulfate de zinc à 10 mg / Kg / jour (maximum 600 mg / jour) pendant trois mois.

Les patients ont été sélectionnés selon les critères suivants: présence de dix verrues cutanées ou récalcitrantes ou plus, c’est-à-dire de patients ayant été soumis à deux approches de traitement ou plus par des méthodes destructrices sans résolution de la présentation clinique, dont le dernier traitement s’était terminé au moins deux mois avant le début de l’étude; absence de maladies chroniques, engagement de ne pas utiliser d’autres médicaments pendant le traitement et signature du terme de consentement éclairé pour participer à l’étude.

Les critères d’exclusion étaient: présence d’immunodéficience, grossesse, utilisation de médicaments immunosuppresseurs et médicaments pour inhiber l’activité du cytochrome P450.

L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de l’Hôpital Santa Casa da Misericordia, Rio de Janeiro. Les patients sélectionnés ont été dirigés vers deux médecins chargés de remplir les formulaires et d’effectuer un suivi mensuel à l’aveugle du médicament qu’ils prenaient. Un troisième médecin était responsable de la prescription du médicament, divisant au hasard les patients en deux groupes, neuf patients dans chacun. Les patients ne savaient pas non plus ce qu’ils prenaient. Des examens ont été effectués mensuellement, en observant le nombre de verrues et les effets secondaires du médicament. Les patients ont été traités pendant 3 mois et ont été suivis mensuellement pendant deux mois de plus après la fin du traitement. Les médicaments étaient fournis gratuitement aux patients, tous distribués par la même pharmacie.

Une analyse statistique a été effectuée par un test de Mann-Whitney non paramétrique pour comparer la tranche d’âge et la durée de la maladie entre les deux groupes d’étude; pour comparer la proportion de réponse clinique, nous avons appliqué le test exact de Fisher. Nous avons utilisé un test non paramétrique car la tranche d’âge et la durée de la maladie ne montraient pas de distribution de Gauss en raison de la dispersion des données et / ou de l’absence de distribution symétrique. Le critère pour déterminer le niveau de signification était de 5 %. L’analyse statistique a été traitée par le logiciel SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, Caroline du Nord).

RÉSULTATS

Sur les 18 patients de l’étude, neuf ont été traités avec de la cimétidine et neuf avec du sulfate de zinc, huit hommes et une femme dans chaque groupe. Le nombre de verrues variait de 11 à 120. Le tableau 1 montre l’analyse statistique de la tranche d’âge et de la durée de la maladie en fonction des médicaments. Nous avons observé une différence statistiquement significative pour l’âge (p = 0,84) et la durée de la maladie (p = 0,73) entre les deux groupes étudiés.

Le tableau 2 montre la fréquence et le pourcentage de réponse clinique selon le médicament. Nous avons observé une différence significative dans la proportion de réponse clinique entre les deux groupes étudiés (p = 0,024). Le groupe traité au sulfate de zinc avait une proportion de réponse complète significativement plus élevée que le groupe traité à la cimétidine, qui à son tour présentait une proportion d’absence de réponse significativement plus élevée que le groupe traité au sulfate de zinc. Les caractéristiques des cinq patients ayant obtenu une résolution complète des verrues avec du sulfate de zinc sont présentées dans le graphique 1. Les figures 1 et 2 montrent les patients un et deux avant le début du traitement et à la fin du traitement.

Un seul patient traité au sulfate de zinc a fait ne pas montrer de modification des lésions, l’une présentait une amélioration de 36% et l’autre une amélioration de 85,72%.

Les effets indésirables rapportés par les patients traités par la cimétidine comprenaient des nausées, une épigastralgie, un prurit diffus et des douleurs au niveau des sites de lésion, et quatre d’entre eux n’ont montré aucun effet indésirable. Les patients traités au sulfate de zinc ont signalé que le symptôme le plus fréquent (chez cinq patients) était la nausée, suivie de deux cas de vomissements et d’un cas de diarrhée, et quatre patients n’ont présenté aucun symptôme. Un seul patient de six ans a abandonné le traitement en raison de nausées et de vomissements. Dans les deux groupes, les effets indésirables ont été atténués en divisant la dose totale en trois doses quotidiennes et en prenant le médicament avec les repas.

DISCUSSION

Les verrues sont causées par des virus à ADN à deux spirales appartenant à la famille des papovaviridae et au genre papillomavirus 3. La prévalence des verrues dans la population générale est inconnue, estimant une incidence de 3 à 20% chez les enfants d’âge scolaire 1. L’incidence maximale survient entre 12 et 16 ans, divisée en 70% vulgaires, 24% plantaires, 3,5% plats, 2% filiformes et 0,5% anogénitaux. Dans cette étude, l’âge des patients variait de 5 à 63 ans. Nous n’avons pas apparié les patients en fonction des sites de verrues, car la plupart d’entre eux présentaient plus d’un type de verrue et plus d’une partie du corps affectée. Les types de VPH les plus fréquents dans les verrues plates sont 3 et 10, dans les verrues vulgaires, palmaires et plantaires HPV1, 2, 4 1, 3.

La transmission du VPH se produit par de petites solutions de continuité sur la peau, expliquant sa localisation dans les zones de traumatisme 1, 3, 5. La guérison spontanée des verrues peut se produire, mais cela prend beaucoup de temps, en général des années. Chez les enfants, la régression spontanée des verrues peut atteindre 60% au cours du suivi de deux ans, mais certaines peuvent ne jamais être guéries spontanément et présenter encore de nouvelles lésions au cours des suivis 1, 3, 4, 5. La durée des lésions chez les patients de cette étude était de quatre mois à cinq ans. Une nouvelle étude devrait être réalisée en se concentrant sur l’appariement de l’âge et en ajoutant un groupe contrôlé par placebo pour essayer d’observer la situation de régression spontanée chez les enfants.

De nombreuses études chez l’homme et l’animal ont montré un dysfonctionnement immunitaire et humoral des cellules à tous les niveaux de privation de zinc, si pendant des périodes prolongées 13, 14. Une carence marginale en zinc chez les nouveau-nés et les enfants a été démontrée comme une cause de l’échec de la croissance, sur la base de différents paramètres anthropométriques 15.

En cas d’acrodermatite entéropathique, l’atrophie thymique est une conséquence – en conséquence, les thymocytes et les fonctions immunocellulaires, en particulier dans les grandes séries de fonctions des cellules T, sont privés. Les neutrophiles, les monocytes du sang périphérique, les macrophages tissulaires et les mastocytes sont connus pour nécessiter d’excellentes concentrations de zinc pour assurer un fonctionnement approprié 15. Une carence marginale en zinc peut être silencieuse dans la pathogenèse de différentes maladies systémiques et cutanées, une fonction lymphocytaire anormale, une sensibilité accrue à l’infection, une guérison prolongée et la destruction des radicaux libres est altérée 15.

Al-Gurairi et al. utilisé 10 mg / kg / jour de sulfate de zinc (maximum 600 mg / jour) pour traiter les verrues récalcitrantes. Sur les 40 patients traités au sulfate de zinc, seuls 23 ont terminé le traitement et 20 ont été guéris de lésions dans les 2 mois. Les effets indésirables connexes étaient un prurit temporaire, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques 6.

La présente étude a montré une guérison chez cinq (62,5%) des huit patients ayant terminé le traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées chez cinq patients (41,66%), des vomissements chez 2 patients (16,66%) et une diarrhée chez un patient (8,33%). Ces effets peuvent être réduits en divisant la dose totale en trois doses quotidiennes à prendre avec les repas. Cette ressource a été utilisée et nous avons observé un soulagement des symptômes, mais un patient de six ans n’a pas toléré le médicament en raison de nausées et de vomissements et d’un traitement abandonné.

La dose de 2,5 mg / kg / jour (maximum 150 mg / jour) de zinc élémentaire est sans danger. Des doses pharmacologiques de 4 à 12 mg / kg / jour de zinc élémentaire peuvent induire une gastro-entérite, des saignements gastro-intestinaux, une microcytose, une neutropénie relative et une hypocéruloplasminémie. Une utilisation prolongée peut induire une carence en cuivre et une anémie, qui réagit lorsque le zinc est retiré 6.

Le zinc peut être administré sous forme d’acétate, de gluconate ou de sulfate, mais ce dernier semble mieux toléré. Une capsule de 100 mg de sulfate de zinc contient 22,5 mg de zinc élémentaire. Les protéines animales et les fruits de mer sont riches en zinc 16. L’étude de sa biodisponibilité est importante car certaines substances modifient son absorption. Les phytates sont présents dans la plupart des céréales et des légumes, étant de puissants chélateurs de zinc 7, 15, 16. Les autres chélateurs du zinc sont la tétracycline, la pénicilline, les corticostéroïdes, de fortes doses de fer et de calcium, l’alcool, le tanino et les contraceptifs oraux 7. La supplémentation en zinc réduit l’absorption de la quinolone, du fer, de la pénicillamine et de la tétracycline.

Les taux plasmatiques normaux de zinc sont de 70 à 110 µg/dl. L’activité de la phosphatase alcaline dans le sérum est un indicateur modérément sensible de l’état du zinc, même s’il s’agit d’un marqueur précoce spécifique de l’insuffisance. Son activité reste proche de la normale jusqu’à ce qu’il y ait une carence excessive et prolongée.

La collecte d’échantillons et les techniques de laboratoire sont importantes, car la contamination par le zinc ambiant ou dans les tubes à essai est une menace constante. Le temps entre la collecte de sang et la séparation du plasma et du sérum affecte la concentration de zinc, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de 6% dans les deux premières heures si elle n’est pas séparée. Il est recommandé d’utiliser des tubes à vide sans aiguilles en zinc et en acier inoxydable, d’éviter le contact avec des robinets en caoutchouc et l’hémolyse, de séparer le plasma cellulaire ou le sérum dans les 45 minutes suivant la collecte et d’utiliser un agent anticoagulant sans zinc. Il y a un rythme quotidien dans la concentration plasmatique de zinc, et le jeûne du matin est recommandé pour des valeurs plus précises 15. Nous n’utilisons pas le dosage sérique de zinc en raison de ces caractéristiques particulières qui entravent la détermination d’un dosage précis du zinc et du coût élevé du test, car les patients de l’étude provenaient de populations à faible revenu.

En dermatologie, la cimétidine est un antagoniste des récepteurs H2 qui a été utilisé dans le traitement de l’urticaire, de la mastocytose, de différentes dermatoses éosinophiles, des verrues, du condylome externe acuminatum, du molluscum contagiosum 17 et de l’épidermodysplasie verruciforme 18.

L’incidence des effets indésirables est faible et normalement minimale, inférieure à 3%. Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents de l’utilisation de la cimétidine étaient des nausées, une épigastralgie et un prurit diffus chez 18,18% des patients, mais ils ont été atténués en divisant la dose totale et en prenant les pilules avec les repas. Ces agents sont bien tolérés à des doses beaucoup plus élevées que celles requises pour favoriser une inhibition substantielle de la sécrétion d’acide gastrique. Par conséquent, malgré les demi-vies plasmatiques courtes, des antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en quantité relativement élevée une ou deux fois par jour pour fournir un traitement efficace 10.

La cimétidine s’est avérée être un immunomodulateur bloquant probablement les récepteurs H2 des cellules T de suppression, augmentant ainsi l’immunité cellulaire. L’administration de cimétidine augmente la prolifération des lymphocytes, inhibe la fonction de suppression des lymphocytes T et améliore la réactivité des tests cutanés. Il a été utilisé avec succès pour stimuler le système immunitaire de patients présentant des immunodéficiences médiées par les cellules T, telles qu’une immunodéficience commune variable, une candidose mucocutanée 8, 17, 19, une hyperimmunoglobulinémie E et un zona chronique chez des patients immunodéprimés 8.

Des doses élevées de cimétidine de 30 à 40 mg / kg / jour ont été rapportées comme efficaces dans le traitement des verrues récalcitrantes chez les adultes de 12 ans et chez les enfants de 8,19,20, mais d’autres études n’ont pas observé de meilleurs résultats avec la cimétidine par rapport au placebo 11,2122,23.

Dans la présente étude, l’utilisation de la cimétidine pour des verrues multiples n’a guéri aucun patient; trois ont présenté une réduction de la taille des verrues et trois ont présenté une réduction du nombre de lésions, mais aucune en dessous de 30% par rapport à l’inclusion – les résultats n’étaient pas très significatifs, ce qui ne justifie pas son utilisation. Mitsuishi et coll. a mené une étude auprès de 55 patients âgés de 6 à 77 ans atteints de verrues multiples traités par la cimétidine pendant 4 mois. Les patients ont été divisés en deux groupes, l’un reçu = 20 mg / Kg / jour et l’autre reçu 30 à 40 mg / Kg / jour; les auteurs ont mesuré les taux d’interleukine 2 (IL2), d’interleukine 8 (IL8) et d’interféron gamma (IFN-µ) des biopsies cutanées des lésions avant et pendant le traitement. Une rémission complète ou une amélioration clinique spectaculaire a été observée chez 34,5% des patients et une réponse partielle a été détectée chez 23,6% des patients. La rémission complète ne dépendait pas du nombre de verrues. Les niveaux d’IL-2 et d’IFN-µ ont augmenté de manière significative et les niveaux d’IL8 ont chuté dans les verrues traitées efficacement; ils ont également observé que des doses plus élevées de cimétidine étaient plus efficaces dans le traitement de verrues multiples 24.

Orlow et Paller ont mené une étude sur 32 enfants atteints de verrues multiples traités avec une dose de 25 à 40 mg / kg / jour de cimétidine pendant deux mois, et les deux tiers ont également reçu un traitement topique avec des préparations d’acide salicylique. Les résultats obtenus étaient de 81% de guérison, mais sans bons résultats avec condyloma acuminatum 8. C’était l’une des meilleures réponses rapportées dans la littérature avec l’utilisation de la cimétidine pour traiter plusieurs verrues, car d’autres études n’ont pas montré de si bons résultats. D’autres auteurs ont remis en question l’utilisation concomitante du traitement topique 21. Une étude randomisée en double aveugle utilisant la cimétidine chez un groupe d’enfants atteints de verrues récalcitrantes et l’utilisation de la cimétidine avec du lévamisole dans une autre étude a montré une guérison complète des lésions chez 31,5% et 65% des patients, respectivement. 25

Dans la présente étude, on a offert du sulfate de zinc aux cinq patients qui n’avaient pas répondu au traitement par la cimétidine, et deux d’entre eux sont revenus pour examen du cas. L’un avait guéri dans les 30 jours suivant l’utilisation et l’autre n’avait pas répondu dans les 2 mois suivant le traitement.

CONCLUSION

Le sulfate de zinc à des doses de 10 mg / kg / jour semble être plus efficace que la cimétidine pour traiter les enfants et les adultes atteints de verrues récalcitrantes multiples. Le petit échantillon n’a permis aucune conclusion définitive. L’utilisation de la cimétidine n’a guéri aucun des patients, produisant de mauvais résultats et conduisant à une réduction de la taille dans certains cas et à la disparition de quelques lésions.

Reconnaissance

À Fernanda Chalabi et à la pharmacie Composée Officilab qui ont offert gratuitement les médicaments requis pour la réalisation de la présente étude.

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