Résumé

Le carcinome à cellules de Merkel (MCC) est un cancer neuroendocrinien cutané rare et agressif avec un risque élevé de récidive et de métastase. La MCC est généralement associée à un âge avancé, à une peau claire, à une exposition au soleil, à une immunosuppression et, dans la majorité des cas, au polyomavirus à cellules de Merkel. Les tumeurs malignes neuroendocrines sont associées à une variété de syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP), caractérisés comme des réponses auto-immunes à l’expression d’antigènes neuraux associés à la malignité. Notre revue de la littérature souligne les rapports de cas précédents de PNS associés au MCC avec des autoanticorps à canal calcique à déclenchement de tension (VGCC) et anti-Hu (ou ANNA-1). Nous présentons le cas d’un homme de 59 ans atteint d’un carcinome à cellules de Merkel métastatique régionalement compliqué par la manifestation paranéoplasique d’une encéphalite à récepteur Anti-N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). Sa MCC sous-cutanée primaire du bas du cou et ses métastases ont d’abord été traitées par chirurgie. D’autres métastases ganglionnaires récurrentes ont été traitées avec succès par radiothérapie définitive modulée en intensité. Son SNP s’est amélioré avec le traitement au rituximab. Bien que rare, ce cas souligne que dans le cadre de crises convulsives et de symptômes psychiatriques importants accompagnant un diagnostic de MCC, une évaluation de l’encéphalite paranéoplasique auto-immune est justifiée. La sensibilisation et la détection des SNP préexistants sont cruciales à l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) pour la MCC avancée, où le traitement par ICI a le potentiel d’exacerber les SNP auto-immunes préexistantes et d’entraîner une aggravation, voire la mort, des événements indésirables neurologiques liés à l’immunité (NIRAE).

1. Introduction

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont un groupe hétérogène de troubles à médiation immunitaire associés à des auto-anticorps neuronaux dirigés contre des antigènes exprimés à la fois par la tumeur et le système nerveux. Ces syndromes peuvent affecter n’importe quelle partie du système nerveux et sont exceptionnellement rares, avec une incidence plus élevée dans le cancer du poumon à petites cellules et les tumeurs gynécologiques.

L’encéphalite anti-récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) est un SNP récemment décrit. Lorsqu’elle est associée à un cancer, l’encéphalite NMDAR affecte principalement les jeunes femmes atteintes de tératomes ovariens. La production d’auto-anticorps contre le NMDAR entraîne une internalisation des récepteurs et une dérégulation profonde de la neurotransmission, avec des manifestations neuropsychiatriques importantes. L’apparition peut commencer par un prodrome de type viral, suivi d’un large spectre de caractéristiques cliniques, notamment des convulsions, des pertes de mémoire, une psychose, une aphasie et des hallucinations. Avec une incidence rare, dans les cas rapportés, une encéphalite anti-NMDAR a été décrite en association avec des néoplasmes neuroendocriniens différenciés de l’utérus, du pancréas et du foie, ainsi que des carcinomes pulmonaires à petites cellules, généralement chez les personnes âgées (tableau 1).

Nous rapportons le cas d’un homme de 59 ans qui a développé une encéphalite anti-NMDAR comme manifestation paranéoplasique du carcinome à cellules de Merkel (MCC). Ce cancer neuroendocrinien cutané rare et agressif présente un risque élevé de récidive et de métastases, survenant souvent dans les deux premières années suivant le diagnostic initial. Son MCC métastatique régional était positif au polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV). Il a subi une excision locale à l’échelle chirurgicale avec dissection des ganglions lymphatiques du cou et a été traité avec succès avec un rayonnement définitif modulé en intensité. Son encéphalite anti-NMDAR a montré une amélioration lente mais régulière lors du traitement par rituximab. Dans ce rapport, nous soulignons les complications potentielles associées à l’évaluation et à la prise en charge de la MCC lorsque le traitement de l’encéphalite anti-NMDAR est initié, car l’interprétation des titres sériques d’anticorps anti-oncoprotéines MCPyV contemporains peut être affectée. En outre, l’identification rapide d’un SNP auto-immun sous-jacent est essentielle lors de l’examen des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) pour le traitement de la MCC avancée. Le traitement et la surveillance étroite du SNP, y compris l’encéphalite anti-NMDAR, avant le traitement par ICI peuvent réduire la possibilité d’événements indésirables neurologiques immunitaires aggravés, voire mortels.

2. Rapport de cas

Un homme de 59 ans ayant des antécédents de trouble de stress post-traumatique et de dépression a présenté pour évaluation une masse palpable sur la face postérieure gauche de son cou qui a augmenté au cours de quelques mois. Une tomodensitométrie (TDM) du cou avec un contraste omnipaque a mis en évidence une masse arrondie hyperdense qui correspondait à l’anomalie palpable du cou du patient dans le tissu sous-cutané, postérieur au muscle trapèze. Plusieurs ganglions lymphatiques du triangle postérieur antérieur au muscle trapèze d’une taille allant jusqu’à 1,5 cm de diamètre ont également été appréciés lors de la tomodensitométrie (figure 1).

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Une biopsie par aspiration à l’aiguille fine (ANF) a été réalisée et un carcinome peu différencié avec des caractéristiques neuroendocrines a été identifié en cytologie. Une IRM du cerveau n’était pas remarquable et une TEP-CT a révélé que le nodule dans la graisse sous-cutanée du cou postérieur gauche était avide de FDG. Le muscle trapèze gauche avait six nodules avides de FDG dans la face postérieure du côté gauche du cou. Le patient a été emmené en salle d’opération une semaine plus tard pour une large excision locale et une dissection complète des ganglions lymphatiques postérieurs du cou de niveau 5. Le profil immunohistochimique de la masse primaire du cou gauche a démontré des caractéristiques compatibles avec la MCC. Le tissu était positif pour la synaptophysine, la chromogranine et la cytokératine 20 dans une distribution en forme de point périnucléaire (figure 2) ainsi que pour CAM5.2 et p16. Les cellules étaient négatives pour la kératine 7, p40, TTF-1, PAX 8 et la calcitonine. La dissection au niveau supérieur du cou gauche a montré que 3 des 8 ganglions lymphatiques étaient positifs pour la MCC métastatique, et la dissection au niveau inférieur du cou gauche a montré une MCC métastatique à 6 des 36 ganglions lymphatiques. Aucune extension extranodale n’a été détectée. Un test de sérologie de base sur panneau de cellules anti-Merkel (AMERK, Centre médical de l’Université de Washington) s’est révélé positif pour les anticorps oncoprotéiques MCPyV à 7440 unités de titre standard (STU). La tumeur primaire avait un diamètre ≤2 cm, et il présentait des métastases ganglionnaires régionales détectées cliniquement et radiologiquement et était donc pathologiquement stade IIIB (T1pN1b) selon la 8e édition de l’AJCC.

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Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) Grossissement 200x, invasion lymphovasculaire primaire du col gauche MCC. (c) Grossissement 400x, l’immunohistochimie démontre une immunocollation périnucléaire en forme de point positive pour la cytokératine 20. (d) Grossissement 40x, tumeur primaire MCC du cou gauche dans le tissu sous-cutané.

Après son excision et sa dissection des ganglions lymphatiques, une radiothérapie adjuvante a été recommandée et planifiée pour gérer son MCC. Cependant, avant le début de son rayonnement adjuvant, le patient s’est présenté au service des urgences (DE) d’un hôpital extérieur en raison d’une activité épileptique, avec deux crises témoins à l’urgence. Il était fébrile avec l’absence de symptômes infectieux et présentait une aphasie expressive, des dyskinésies, un état mental altéré et des hallucinations auditives. Le lévétiracétam (750 mg) a d’abord été administré deux fois par jour et, à sa sortie, il a eu une autre crise tonico-clonique généralisée dans la salle d’attente avec une morsure de la langue du côté droit et une incontinence dans les selles. Il est retourné à l’urgence et a reçu 1 g de lévétiracétam. Son aphasie et ses troubles de la mémoire se sont poursuivis et il a commencé à recevoir de l’acyclovir empirique pour la couverture de l’encéphalite par le virus de l’herpès simplex (HSV), mais le traitement a été interrompu en raison d’une lésion rénale aiguë. Une tomodensitométrie de la tête et une IRM cérébrale n’étaient pas remarquables. Une ponction lombaire a montré des chimies normales, et ses panneaux de méningo-encéphalite du LCR étaient négatifs pour tout processus infectieux. Il a continué à être agité et confus, avec une amélioration minime de son aphasie. Une IRM cérébrale répétée n’était pas remarquable pour les anomalies. Le panel d’encéphalopathie auto-immune du LCR du patient est revenu positif pour les anticorps du récepteur NMDA GluN1 (titre 1: 80) et négatif pour les autres anticorps neuronaux. Ses symptômes ont été attribués à une encéphalite NMDAR, probablement un syndrome paranéoplasique auto-immun dû à son MCC. Il a reçu un traitement d’immunoglobuline intraveineuse de 5 jours et a commencé avec 60 mg de prednisone par jour. Son aphasie expressive et ses examens neurologiques se sont améliorés, et il a été renvoyé dans un centre de réadaptation sous lévétiracétam (500 mg deux fois par jour) et divalproex (750 mg deux fois par jour). Lors du suivi neurologique dans cet hôpital, le patient présentait encore des déficits cognitifs importants, notamment au niveau de sa mémoire à court terme. Il a été décidé de réduire lentement sa dose de prednisone et d’initier le rituximab à la place.

Un TEP-CT trois mois après son excision chirurgicale a montré deux nodules avides de FDG le long du muscle de l’omoplate du levant gauche. Une absorption modérée du FDG dans ses ganglions lymphatiques axillaires gauche, compatible avec une récidive de sa MCC, a également été observée. Son test AMERK a révélé une diminution d’environ 67% des titres sériques d’oncoprotéines MCPyV (2450 STU). Pendant ce temps, il a administré deux doses de rituximab pour son encéphalite anti-NMDAR (figure 3). Il a été lentement réduit du lévétiracétam et du divalproex. Une FNA de sa masse axillaire gauche a confirmé une MCC métastatique, sans preuve de maladie cérébrale métastatique démontrée à l’IRM. Il a commencé une radiothérapie modulée en intensité (IMRT) au cou et aux aisselles gauches. À ce stade, il a continué à avoir besoin d’aide pour les activités de la vie quotidienne afin d’améliorer sa mémoire. Il a terminé avec succès l’IMRT et a été poursuivi sous rituximab, administré tous les six mois. Quelques semaines après sa dernière dose, il a fait une seule crise. Il a été redémarré sous lévétiracétam. Un EEG de routine de suivi était normal. Ses tests AMERK ont continué à baisser jusqu’à 210 STU, mais sont restés positifs pour l’anticorps oncoprotéine dans le sérum (AMERK de < 74 STU est considéré comme négatif) (Figure 3). Il continue d’être suivi tous les trois mois pour une surveillance étroite, avec des examens cutanés complets du corps et des tomodensitogrammes de surveillance, qui continuent d’être rassurants pour aucune preuve de récidive ou de maladie MCC métastatique. Son état cognitif a continué de s’améliorer avec le rituximab, une IRM cérébrale récente n’ayant révélé aucune anomalie et aucune preuve de maladie métastatique intracrânienne.

Figure 3

Chronologie de l’évolution clinique du patient mettant en évidence l’excision chirurgicale, la radiothérapie et les résultats du panel d’anticorps MCPyV AMERK pour le traitement et la prise en charge de son MCC, ainsi que des perfusions de rituximab pour son encéphalite auto-immune paranéoplasique. Le jour 0 est réglé sur son diagnostic initial de MCC. Rouge: diagnostics; bleu: titres d’AMERK; vert: interventions de traitement de la MCC et de l’encéphalite, y compris l’excision locale étendue, l’IMRT et les perfusions de rituximab (1 g); noir: convulsions; violet: dernières analyses de suivi et EEG.

3. Discussion

Le carcinome à cellules de Merkel est un cancer de la peau neuroendocrinien agressif et rare. Ce rapport met en évidence un patient qui a été traité par une thérapie chirurgicale et une IMRT pour une MCC métastatique régionale et qui a obtenu un contrôle régional complet à la fois cliniquement et radiologiquement, un an après la radiothérapie définitive. Les manifestations cliniques psychiatriques et neurologiques chez notre patient étaient typiques de l’encéphalite anti-NMDAR, généralement caractérisée par une altération de l’état mental, des hallucinations, des dyskinésies orofaciales, des convulsions et une instabilité autonome. La détection d’anticorps anti-NMDAR dans son LCR rend probable une manifestation paranéoplasique, avec MCC comme incitation à la malignité. Des études de cohorte à grande échelle ont démontré que la tumeur sous-jacente associée à une encéphalite anti-NMDAR paranéoplasique dans la majorité des cas est un tératome ovarien, mature ou immature. Il a été démontré que les composants du tissu nerveux des tératomes ovariens de patients atteints d’encéphalite anti-NMDAR exprimaient des sous-unités NMDAR. Quelques cas précédents ont décrit une encéphalite anti-NMDAR associée à des néoplasmes neuroendocriniens de l’utérus, du foie, des poumons et du pancréas, avec 5 rapports démontrant des tumeurs positives pour les sous-unités NMDAR (tableau 1).

Une revue de la littérature sur le SNP associé à un diagnostic de MCC met en évidence des rapports de cas de symptômes neurologiques et psychiatriques importants associés aux autoanticorps VGCC et anti-Hu (ou ANNA-1). Des cas décrivant de nouveaux anticorps dirigés contre des fibres nerveuses ou des structures filamenteuses du système nerveux ont également été rapportés chez des patients atteints de SNP secondaire à la MCC (tableau 2). Nous rapportons un cas rare d’encéphalite anti-NMDAR comme manifestation paranéoplasique due à une MCC positive à MCPyV. Le traitement de son encéphalite par le rituximab complique l’interprétation des tests sérologiques d’AMERK MCPyV utilisés pour gérer les patients séropositifs au virus qui produisent des anticorps oncoprotéiques. Un test d’anticorps anti-oncoprotéines est généralement obtenu dans les 2 à 3 mois suivant l’apparition initiale de la maladie, afin d’établir une ligne de base chez les patients atteints de MCC à virus positif. Après un traitement réussi, les anticorps oncoprotéiques diminuent généralement rapidement, tombant à environ 90% un an après le traitement réussi. Cependant, en cas de récidive, de métastases ou d’augmentation de la charge tumorale, les titres augmentent rapidement. Le traitement du SNP par le rituximab chez notre patient complique l’interprétation des résultats du titre, et nous soulignons la nécessité de poursuivre les études et l’exploration des effets sur les niveaux d’anticorps utilisés pour suivre la charge de MCC chez les patients traités par des thérapies dirigées anti-CD-20 pour le SNP.

Référence(s) Symptômes / syndrome Anticorps auto-immunes Lopez et al. Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

Table 2

Autoimmune paraneoplastic syndromes associated with Merkel cell carcinoma.

L’identification et le traitement en temps opportun d’un SNP auto-immun sous-jacent sont essentiels lors de l’examen de thérapies ICI approuvées, telles que l’avélumab et le pembrolizumab, pour le traitement de la MCC avancée. Le traitement et la surveillance étroite du SNP, y compris l’encéphalite anti-NMDAR, avant et pendant le traitement par ICI, peuvent réduire le risque d’aggravation ou d’effets indésirables neurologiques létaux liés à l’immunothérapie. Les SNP sont généralement associés à un mauvais pronostic, et lors du traitement par ICIs, ces patients peuvent avoir une aggravation de leur SNP. Des cas d’invalidité grave et de longue durée ainsi que de décès ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs anti-PD-1 pour le cancer du poumon en raison d’une exacerbation du SNP auto-immun préexistant, avec des titres accrus d’anticorps anti-Hu / ANNA-1 et de canaux potassiques à déclenchement anti-tension (VGKC). Il y a également eu 2 rapports de cas d’invalidité grave et de décès chez des patients sous nivolumab et pembrolizumab pour MCC métastatique en raison d’une exacerbation des SNP auto-immunes anti-Hu / ANNA-1 et anti-VGKC et des NIRAE préexistants. Compte tenu de la rareté de ces conditions, la sensibilisation au SNP dans le cadre de symptômes neurologiques importants en association avec le MCC est d’une importance cruciale.

Abréviations

Consentement

Le patient a obtenu un consentement éclairé écrit pour la publication de ce rapport de cas et des images qui l’accompagnent. Le patient impliqué dans le rapport de cas a donné son approbation aux traitements.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Le Registre des patients atteints de carcinome cellulaire Merkel du Harvard Cancer Center est financé par le projet Data Sphere (DMM, SZS). SZS a été soutenu par la bourse de recherche en oncologie cutanée du Mass General Cancer Center. JJL est une Phyllis &Boursière de la Fondation Jerome Lyle Rappaport et boursière Transformatrice McCance du Département de neurologie de MGH avec une subvention K08 par NIH/NINDS: K08NS101084-01.