La bibliothèque originale de l’Université de Houston a été créée en 1927 lorsque l’école était connue sous le nom de Houston Junior College. Avec 1 988 volumes, la bibliothèque était une section de la bibliothèque du lycée San Jacinto, où le collège partageait l’espace du bâtiment. Ruth Wikoff a été la première bibliothécaire professionnelle de l’école. À la demande de Wikoff, le président Edison Oberholtzer a déplacé la bibliothèque dans son propre espace en convertissant la salle de musique du lycée.

Après que le Houston Junior College est devenu l’Université de Houston en 1934 et a déménagé à son emplacement actuel en 1939, la bibliothèque a été logée dans le Roy G. Cullen building; le premier bâtiment permanent de UH. Bien qu’elle n’ait à l’origine que trois membres du personnel, la bibliothèque a continué de s’agrandir en annexant continuellement plus de pièces dans le bâtiment. En 1940, la bibliothèque comptait plus de 12 200 volumes et en 1951, elle en comptait 50 000. Cette même année, la bibliothèque, avec l’aide de plusieurs bienfaiteurs et le M.D. La Fondation Anderson a pu construire la bibliothèque commémorative M.D. Anderson comme nouvel emplacement. Hugh Roy Cullen et Leopold Meyer ont donné suffisamment d’argent pour ajouter 6 000 volumes supplémentaires à la bibliothèque avant qu’elle ne soit déplacée dans le nouveau bâtiment. Quatre ans plus tard, les volumes de la bibliothèque atteignaient 145 000 et les dépenses s’élevaient à 200 000 $.

L’université a ensuite étendu les services de bibliothèque en créant le système des bibliothèques de l’Université de Houston. La bibliothèque d’optométrie Weston A. Pettey a commencé comme salle de lecture en 1952 lorsque le College of Optometry a ouvert ses portes. En 1967, la Bibliothèque de pharmacie a été établie dans le bâtiment Lamar Fleming sur le campus pour desservir principalement le Collège de pharmacie de l’université. Cependant, en 2010, la bibliothèque de la Pharmacie a été fermée et ses collections intégrées à la bibliothèque principale pour permettre au Collège de pharmacie de se réapproprier l’espace. À l’été 2016, la collection imprimée de livres et de revues reliées située à la Bibliothèque d’optométrie Weston A. Pettey a été transférée à la bibliothèque MD Anderson pour faire place à la nouvelle Bibliothèque des sciences de la santé. Aujourd’hui, il y a six succursales.

En 1968, une tour de huit étages a été ajoutée à M.D. La bibliothèque Anderson et l’aile brune de la bibliothèque ont été ajoutées en 1977. Les changements les plus importants à la bibliothèque M.D. Anderson ont eu lieu en 2004 lorsqu’une nouvelle aile a été ajoutée. La nouvelle aile a été construite comme entrée principale de la bibliothèque, avec l’atrium John O’Quinn et un salon ouvert 24h/24. L’université a embauché James Sanborn, de la renommée de Kryptos, pour construire une sculpture pour la bibliothèque. La sculpture, intitulée A, A, a été érigée devant la bibliothèque en juin 2004.