CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Chez les animaux de laboratoire, aucun effet de blocage des récepteurs anticholinergiques ou alpha1-adrénergiques n’a été observé. De plus, aucun effet sédatif ou autre sur le système nerveux central n’a été observé. Des études de distribution tissulaire radiomarquées chez le rat ont indiqué que la fexofénadine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est une amine sympathomimétique active par voie orale et exerce une action décongestionnante sur la muqueuse nasale. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est reconnu comme un agent efficace pour le soulagement de la congestion nasale due à la rhinite allergique. La pseudoéphédrine produit des effets périphériques similaires à ceux de l’éphédrine et des effets centraux similaires, mais moins intenses, aux amphétamines. Il a le potentiel d’effets secondaires excitateurs.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine chez les sujets atteints de rhinite allergique saisonnière était similaire à celle des volontaires sains.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 heures après un repas riche en matières grasses, la biodisponibilité de la fexofénadine a diminué d’environ 50% (ASC 42% et Cmax 54%). La pharmacocinétique de la pseudoéphédrine n’était pas affectée lorsqu’elle était coadministrée avec un repas riche en graisses. Par conséquent, ALLEGRA-D 24 HEURES doit être pris à jeun avec de l’eau (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une étude pharmacocinétique après des doses orales uniques et multiples sur 7 jours d’ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240) chez 66 volontaires sains a montré que la fexofénadine, le composant à libération immédiate d’ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240), était rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 634 ng/mL et 674 ng/mL. mL après des doses uniques et multiples, respectivement. Le délai médian jusqu’à la concentration maximale de fexofénadine était de 1,8 à 2,0 heures après la dose. Dans la même étude, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de pseudoéphédrine, le composant à libération prolongée d’ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240), étaient de 394 ng / mL et 495 ng / mL après des doses uniques et multiples, respectivement, avec un délai médian jusqu’à la concentration maximale de 12 heures après la dose. Les concentrations de pseudoéphédrine à la fin de l’intervalle d’administration (moyenne : 172 ng/mL) à l’état d’équilibre étaient équivalentes à celles observées à partir d’un comprimé de chlorhydrate de pseudoéphédrine de 240 mg.

Distribution

Le chlorhydrate de fexofénadine est lié de 60% à 70% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et à la glycoprotéine acide α1. La liaison protéique de la pseudoéphédrine chez l’homme n’est pas connue. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est largement distribué dans les sites extravasculaires (volume apparent de distribution compris entre 2,6 et 3,5 L / kg).

Métabolisme

Environ 5% de la dose totale de chlorhydrate de fexofénadine et moins de 1% de la dose orale totale de chlorhydrate de pseudoéphédrine ont été éliminés par métabolisme hépatique.

Élimination

La demi-vie moyenne d’élimination terminale de la fexofénadine était de 14,6 heures après l’administration de comprimés ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240) chez des volontaires sains, ce qui est cohérent avec les observations d’une administration séparée. Des études sur le bilan de masse humain ont documenté une récupération d’environ 80% et 11% de la dose de chlorhydrate de-fexofénadine dans les fèces et l’urine, respectivement. Étant donné que la biodisponibilité absolue du chlorhydrate de fexofénadine n’a pas été établie, on ignore si le composant fécal est principalement un médicament non absorbé ou le résultat d’une excrétion biliaire. La demi-vie terminale moyenne de la pseudoéphédrine était de 7 heures après l’administration d’une dose unique de comprimés ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240).

Il a été démontré que la pseudoéphédrine a une demi-vie d’élimination moyenne de 4 à 6 heures, qui dépend du pH de l’urine. La demi-vie d’élimination est diminuée à un pH urinaire inférieur à 6 et peut être augmentée à un pH urinaire supérieur à 8.

Populations particulières

La pharmacocinétique dans des populations particulières (pour insuffisance rénale, hépatique et âge), obtenue après une dose unique de 80 mg de chlorhydrate de fexofénadine, a été comparée à celle de volontaires sains dans une étude distincte de conception similaire.

Effet de l’âge. Chez les sujets plus âgés (≥ 65 ans), les concentrations plasmatiques maximales de fexofénadine étaient supérieures de 99 % à celles observées chez les sujets plus jeunes (< 65 ans). Les demi-vies moyennes d’élimination de la fexofénadine étaient similaires à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Atteinte rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 80 mL/min) à sévère (clairance de la créatinine de 11 à 40 mL/min), les concentrations plasmatiques maximales de fexofénadine étaient respectivement 87 % et 111 % plus élevées et les demi-vies d’élimination moyennes étaient respectivement 59 % et 72 % plus longues que celles observées chez les volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales chez les sujets dialysés (clairance de la créatinine < 10 mL/min) étaient supérieures de 82 % et la demi-vie était de 31 % plus longue que celle observée chez les volontaires sains. Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique de la pseudoéphédrine chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Cependant, la majeure partie de la dose orale de chlorhydrate de pseudoéphédrine (43 à 96%) est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Une diminution de la fonction rénale est donc susceptible de diminuer significativement la clairance de la pseudoéphédrine, prolongeant ainsi la demi-vie et entraînant une accumulation. (Voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine chez les sujets atteints d’une maladie hépatique ne différait pas sensiblement de celle observée chez les volontaires sains. L’effet sur la pharmacocinétique de la pseudoéphédrine est inconnu.

Effet du genre. Dans plusieurs essais, aucune différence cliniquement significative liée au sexe n’a été observée dans la pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine.

Pharmacodynamique

Wheal et Flare. Des études sur la papule et les poussées cutanées à l’histamine humaine après des doses uniques et deux fois par jour de 20 mg et de 40 mg de chlorhydrate de fexofénadine ont démontré que le médicament présente un effet antihistaminique à 1 heure, atteint un effet maximal à 2-3 heures et un effet est toujours observé à 12 heures. Il n’y avait aucune preuve de tolérance à ces effets après 28 jours d’administration. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Effets sur le QTc. Chez le chien (30 mg/kg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours) et le lapin (10 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure), le chlorhydrate de fexofénadine n’a pas prolongé l’intervalle QTc à des concentrations plasmatiques d’au moins 7 et 15 fois, respectivement, les concentrations plasmatiques thérapeutiques chez l’homme (sur la base d’une dose de 180 mg une fois par jour de chlorhydrate de fexofénadine administrée sous forme d’ALLEGRA-D 24 HEURES). Aucun effet n’a été observé sur le courant du canal calcique, le courant du canal K+ retardé ou la durée du potentiel d’action dans les myocytes de cobaye, le courant Na + dans les myocytes néonataux de rat, ou sur le canal redresseur K + retardé cloné à partir du cœur humain à des concentrations allant jusqu’à 1 x 10-5 M de fexofénadine. Cette concentration était au moins 8 fois la concentration plasmatique thérapeutique chez l’homme (sur la base d’une dose de chlorhydrate de fexofénadine de 180 mg une fois par jour).

Aucune augmentation statistiquement significative de l’intervalle QTc moyen par rapport au placebo n’a été observée chez 714 sujets atteints de rhinite allergique saisonnière ayant reçu des capsules de chlorhydrate de fexofénadine à des doses de 60 mg à 240 mg deux fois par jour pendant 2 semaines ou chez 40 volontaires sains ayant reçu du chlorhydrate de fexofénadine en solution buvable à des doses allant jusqu’à 400 mg deux fois par jour pendant 6 jours.

Une étude de 1 an visant à évaluer l’innocuité et la tolérabilité de 240 mg de chlorhydrate de fexofénadine (n = 240) par rapport au placebo (n = 237) chez des volontaires sains n’a pas révélé d’augmentation statistiquement significative de l’intervalle QTc moyen pour le groupe traité par chlorhydrate de fexofénadine lors d’un prétraitement évalué et après 1, 2, 3, 6, 9, et 12 mois de traitement.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Études cliniques

Aucune étude clinique d’efficacité et d’innocuité n’a été menée avec ALLEGRA-D en comprimés à Libération prolongée de 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240). L’efficacité d’ALLEGRA-D 24 HEURES (fexofénadine hcl 180 et pseudoéphendrine hcl 240) pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière est basée sur une extrapolation de l’efficacité démontrée d’ALLEGRA 180 mg et des propriétés décongestionnantes nasales du chlorhydrate de pseudoéphédrine.

Dans un essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle de 2 semaines chez des sujets âgés de 12 à 65 ans atteints de rhinite allergique saisonnière (n = 863), le chlorhydrate de fexofénadine 180 mg une fois par jour a considérablement réduit les scores totaux des symptômes (la somme des scores individuels pour éternuements, rhinorrhée, démangeaisons du nez / du palais / de la gorge, démangeaisons / larmoiements / yeux rouges) par rapport au placebo. Bien que le nombre de sujets dans certains des sous-groupes était faible, il n’y avait pas de différences significatives dans l’effet du chlorhydrate de fexofénadine entre les sous-groupes de sujets définis par le sexe, l’âge et la race.