1.31.3.1 Agents anticancéreux

Les agents anticancéreux sont au centre du développement du médicament depuis de nombreuses années. Suite au succès du Cisplatine, Pt(NH3) 2Cl2, qui est l’un des trois médicaments anticancéreux les plus prescrits, de nombreux autres composés métalliques ont été testés, parmi lesquels de nombreux organométalliques. À ce jour, cependant, aucun de ces composés n’a passé avec succès les essais cliniques.

Un effet anti-prolifératif a été démontré pour les métallocènes par Köpf et Köpf-Maier. Même de simples sels de ferrocénium ont montré un effet anti-prolifératif sur certains types de cellules cancéreuses. Le mécanisme d’action n’a pas encore été élucidé et plusieurs cibles, dont l’ADN nucléaire, la paroi cellulaire et l’enzyme topoisomérase, ont été proposées. Osella et coll. a montré que les sels de ferrocénium peuvent générer des radicaux hydroxyles dans des solutions physiologiques.73,74 On ne sait pas si ces radicaux endommagent l’ADN ou d’autres cibles, comme par exemple la paroi cellulaire. De plus, il existe des rapports contradictoires sur la question de savoir si l’état redox des atomes de fer est crucial pour la cytotoxicité. Neuse et ses collègues ont constaté une cytotoxicité significativement accrue lorsque les ferrocènes étaient liés à des supports polymères.75-77

Pour les dihalogénures du métallocène courbé, des relations structure–activité ont été établies pour les halogénures et la substitution des cycles Cp.78-81 De plus, les réactions d’hydrolyse ont été étudiées en détail en vue de la stabilité aqueuse. Des études de modèles avec des acides aminés, des acides nucléiques, des protéines et du plasma sanguin ont permis de mieux comprendre le mécanisme d’action.82 composés de titane étaient les plus actifs, et le dichlorure de titanocène a fait l’objet d’essais cliniques.83 Bien que très prometteuse dans les modèles animaux, la réponse clinique n’a pas été suffisamment encourageante pour justifier la poursuite des essais, qui ont récemment été abandonnés pour le dichlorure de titanocène. En raison de sa décomposition et de sa faible solubilité dans l’eau, la formulation du médicament posait également des problèmes. Principalement parce que le dichlorure de titanocène semble superficiellement similaire au Cisplatine avec deux ligands halogénures en position cis, un mode d’action connexe a été supposé, c’est-à-dire la liaison à l’ADN et éventuellement l’apoptose de la cellule cancéreuse.84-86 Malgré beaucoup d’efforts, aucune preuve claire n’a été obtenue en faveur d’un tel mode d’action. Au lieu de cela, la liaison du Ti à la transferrine après hydrolyse a été proposée,87 et même un effet stimulant des espèces aqueuses de Ti sur les cellules cancéreuses du sein hormono-dépendantes a été observé.88 Pour contourner certains de ces problèmes, des modifications ont récemment été proposées. Les titanocènes avec des groupes amino ont été synthétisés pour augmenter la solubilité aqueuse, et les ansa-titanocènes présentent une stabilité hydrolytique beaucoup plus grande.89-91 Les deux groupes de composés présentent une activité biologique prometteuse.

La recherche s’est également concentrée sur les dérivés du molybdocène. Plusieurs structures de rayons X avec le fragment Cp2Mo coordonné aux nucléobases ont été obtenues.92-94 De plus, des études spectroscopiques approfondies, principalement par RMN 1H et 31P, ont été réalisées en solution.93,95-97 Bien que Cp2MoCl2 était à l’origine moins actif que Cp2TiCl2, il pourrait à long terme être une structure de plomb plus performante.97 Harding et ses collègues ont étudié l’absorption cellulaire et la localisation intracellulaire de différents dihalogénures métallocènes courbés par fluorescence aux rayons X.98,99 Seuls de faibles niveaux de Ti et de V ont été détectés à l’intérieur des cellules, et seul le Mo semblait s’accumuler en quantités significatives dans les noyaux cellulaires (figure 2). Ces résultats concordent bien avec l’idée que tous les métallocènes ont un profil biologique différent. Fait intéressant, il a également été démontré que le dichlorure de molybdocène hydrolysait les esters de phosphate et constitue donc un cas rare d’une nucléase organométallique.100,101

Figure 2. Distribution des composés métalliques à l’intérieur d’une seule cellule telle qu’étudiée par fluorescence aux rayons X: (a) Cp2TiCl2 se trouve à peine à l’intérieur de la cellule, (b) Cp2MoCl2 est bien absorbé et partiellement accumulé dans le noyau, et (c) K sert de référence.

Les arènes de ruthénium sont une autre classe intéressante d’organométalliques dont l’activité anticancéreuse a été prouvée.102 Le complexe +1 le plus actif (schéma 11) avait une activité comparable à celle du carboplatine contre une lignée de cellules cancéreuses de l’ovaire humain.103,104 L’interaction de ce composé avec différentes biomolécules a été étudiée, et encore une fois, l’ADN a été suggéré comme cible principale.105,106 On ne sait cependant pas à l’heure actuelle quels événements après la liaison initiale du médicament conduisent à la mort cellulaire. Sadler et ses collègues ont résolu la structure co-cristalline du lysozyme afin de mieux comprendre les interactions possibles de cette classe d’organométalliques avec les protéines.107 Comme on peut le voir dans le Schéma 12, le composé organométallique occupe une poche de la protéine, mais les deux ions chlorure restent coordonnés à Ru dans les conditions de cristallisation et un cycle imidazole d’une histidine se lie à l’atome de Ru.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (« ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108 109 Le tamoxifène, un soi-disant modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), est le médicament de première intention pour les patientes atteintes d’un cancer du sein hormono-dépendant. Il agit en se liant de manière compétitive au récepteur des œstrogènes (ERa), réprimant ainsi la transcription de l’ADN médiée par l’œstradiol dans le tissu tumoral.110 Bien que le tamoxifène soit un médicament très actif, il ne fonctionne pas sur les cancers indépendants des hormones, qui représentent environ un tiers de tous les patients. En outre, l’expression de l’ERa peut devenir régulée à la baisse sous le traitement au tamoxifène, ce qui rend le médicament inefficace.

Schéma 13.

Le ferrocifène est un dérivé du tamoxifène dont l’un des cycles phényle a été remplacé par un groupe ferrocényle (Schéma 13). Il est aussi actif que le tamoxifène sur les lignées cellulaires cancéreuses hormono-dépendantes. Étonnamment, il est également actif contre les lignées cellulaires cancéreuses indépendantes des hormones.109 Autres fragments organométalliques à la place du groupe ferrocényle ont également été testés, mais se sont révélés inactifs dans le test ultérieur.88 109 111 Cela suggère deux modes d’action différents pour le ferrocifène. En plus de la liaison de type tamoxifène au récepteur ERa, qui a été démontrée indépendamment 109, il doit exister une deuxième voie qui dépend de manière critique du métal. Dans une étude élégante, l’activation redox a été proposée comme deuxième mode d’action.112 Le métabolite actif hydroxyferrocifène est facilement oxydé donnant un intermédiaire de méthide de chinone qui est activé pour l’attaque nucléophile par les nucléophiles. Des études approfondies de la relation structure–activité en corrélation avec les propriétés électrochimiques soutiennent cette hypothèse. Il est particulièrement remarquable, et hautement encourageant pour le chimiste organométallique, que l’activité redox du métallocène soit la clé d’une activité biologique supplémentaire qui dépasse celle d’un analogue purement organique. Cette idée, qui est liée au concept de « stress oxydatif” en relation avec les espèces réactives de l’oxygène (ROS), a en effet été suggérée antérieurement113 et gagne récemment en popularité.72

Les complexes Co2(CO)6 (alcyne) représentent une autre classe de molécules aux propriétés anti-prolifératives dans les cellules cancéreuses. Les dérivés d’inhibiteurs bien connus des enzymes cyclooxygénases (COX) ont été particulièrement actifs.114-117 De nombreux analgésiques et anti-inflammatoires sont des inhibiteurs de la COX. Cette classe est communément appelée anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Le lien entre inflammation et cancer a été souligné118 et des inhibiteurs organiques irréversibles de la COX-2 ont été publiés.119 Le dérivé métallique le plus actif aujourd’hui est le complexe hexacarbonyle de dicobalt du (2-propyn-1-yl) acétylsalicylate (Co-ASS, 4; Schéma 13). qui est dérivé du médicament acide acétylsalicylique (Aspirin®).120 Ce composé est un puissant inhibiteur de la COX. Son effet anti-prolifératif est plus important que celui du cisplatine, et les complexes de Co étaient généralement plus actifs que les dérivés sans métal. D’autres cibles cellulaires ont également été évaluées, et l’absorption cellulaire du Co a été quantifiée par spectroscopie d’absorption atomique (SAA).117,120 En ce qui concerne le ferrocifène, un mode d’action supplémentaire spécifique au métal semble être impliqué. Dans ce contexte, mais apparemment sans rapport, des intermédiaires réactifs dérivés du Co2 (CO)6 (alcynes) ont été étudiés de manière informatique.121

Enfin, une autre classe de carbonyles métalliques aux propriétés anti-néoplasiques a été découverte récemment par Schmalz et ses collègues.122 Ils ont testé des dérivés carbonylés du fer de nucléosides, tels que 5 (Schéma 13). Pour cette série de composés, une relation structure–activité claire apparaît.123 Les dérivés les plus actifs ont des valeurs d’IC90 dans la gamme des faibles µM par rapport aux lignées cellulaires BJAB. De plus, des dérivés sélectionnés de cette classe de composés ont montré une bonne activité in vitro contre les cellules leucémiques de patients présentant une résistance acquise aux médicaments anticancéreux courants. Le mécanisme de la mort cellulaire a également été étudié. Bien que les cellules BJAB soient finalement apoptotiques, l’apoptose ne semble pas être initiée par les cascades de signalisation régulières.122,123 Des recherches plus approfondies sont en cours 124 et il est certainement intéressant de noter que les composés organométalliques peuvent invoquer un nouveau mécanisme d’action.