4. Keskustelu

havaintomme osoittavat B12-vitamiinin puutoksen yleisyyden olevan 22, 2% tyypin 2 diabetespotilailla, jotka käyttävät pitkäaikaista metformiinia, ja suuremmat vuorokausiannokset liittyvät merkittävästi B12-vitamiinin puutokseen. Muita B12-vitamiinin puutokseen liittyviä tekijöitä kuin metformiiniannos olivat ikä, alkoholinkäyttö, anemia, monivitamiinivalmisteet ja ALAT-arvot. Yllättäen metformiinin käytön kestolla ei havaittu merkittävää yhteyttä B12-vitamiinin puutokseen. Seerumin homokysteiinitasot osoittivat merkittävää negatiivista korrelaatiota seerumin B12-vitamiinitasojen kanssa sekä merkittäviä eroja B12-vitamiinin puutteellisten ja normaalien ryhmien välillä. B12-vitamiinin puutteessa 49% potilaista osoitti samanaikaisesti kohonneita homokysteiinitasoja, mikä viittaa todelliseen kudospuutokseen.

”kultaista standardia” B12-vitamiinin puutteen määrittelemiseksi ei ole vielä vahvistettu, koska seerumin B12-vitamiinin mittaamiseen on olemassa erilaisia menetelmiä, vastaavia normaaliarvoja ja tutkimustuloksia. Eräs heikompaa spesifisyyttä raportoinut tutkimus osoitti, että 60 prosentilla potilaista oli B12-vitamiinin puutosoireita, kun B12-taso oli <200 pg/mL ja 90 prosentilla <100 pg/mL. Yleisesti; seerumin B12-vitamiinitasot voidaan kuitenkin tulkita seuraavasti: >300 pg / mL, B12-puutos on epätodennäköinen (todennäköisyys 1%-5%); 200-300 pg / mL, B12-puutos mahdollinen (todennäköisyys 5% -15%); <200 pg/mL, mikä vastaa B12-puutosta (spesifisyys 90% -100%). Tällä perusteella biokemialliseksi B12-vitamiinin puutokseksi määriteltiin tässä tutkimuksessa seerumin B12 <300 pg/mL, johon ei liittynyt seerumin foolihapon puutosta. Muissa tutkimuksissa suositeltiin, että muut metaboliitit, kuten homokysteiini tai metyylimalonihappo (MMA), mitattaisiin yhdessä, koska todellista B12-vitamiinin puutosta on vaikea määritellä pelkäksi seerumin B12-vitamiinitasoksi. Jos homokysteiini ja MMA ovat koholla yhdessä alhaisen B12-vitamiiniarvon kanssa, selitetään, että niillä on 85-98% herkkyyksiä. Vaikka MMA-arvoja ei mitattu, tässä tutkimuksessa mitattiin seerumin homokysteiiniarvoja. Siksi B12-vitamiinin puutoksen määritelmäksi määriteltiin toissijaisesti B12-vitamiini <300 pg/mL ja homokysteiini >13,7 µmol/L, ja jälleen analysoitiin. Kokonaistuloksissa ei ollut eroa, kun B12-vitamiinin puutteeksi määriteltiin 247 potilasta, joiden seerumin B12-vitamiinitaso oli vain alhainen, ja B12-vitamiinin puutteeksi määriteltiin 121 potilasta, joilla oli alhainen B12-vitamiinitaso ja korkeat homokysteiiniarvot.

B12-vitamiinin puutoksen esiintyvyyden metformiinin käytön jälkeen on raportoitu olevan 6-30%, mikä vaihtelee rodun, B12-vitamiinin standardiarvojen ja metformiinin käytön mukaan. Laaja prospektiivinen tutkimus raportoi 20,3% esiintyvyys B12-vitamiinin puutos jälkeen 9.5 vuotta metformiinin käytössä, ja kansallisen terveys-ja ravitsemustutkimustutkimuksen laaja aineisto osoitti 22%: n esiintyvyyden, kun B12-vitamiinin puutos määriteltiin alle 300 pg/mL: n pitoisuudeksi. Korean katolisen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 799 potilasta, B12-vitamiinin puutos oli yleisempi (9,5%) ja B12-vitamiinin keskiarvo korkeampi (662,5 ± 246,7 pg/mL) kuin tässä tutkimuksessa. Eron syitä voivat olla erot testimenetelmissä, alkoholinkäytön erot ja metformiiniannosten erot. Joissakin tutkimuksissa on keskitytty metformiinin keston ja annosten vaikutukseen B12-vitamiinin puutokseen. Edellä mainitussa tutkimuksessa sekä metformiinin kesto että vuorokausiannos olivat merkitsevästi yhteydessä B12-vitamiinin puutokseen, ja cut-off-arvot olivat 4 vuotta ja 1100 mg/d. Toisessa tutkimuksessa metformiiniannoksella oli negatiivinen yhteys B12-vitamiinitasoihin, ja 1 mg: n lisäys metformiiniannoksessa vuorokaudessa liittyi 0, 042 pg/mL: n pienenemiseen B12-vitamiinitasoissa, mutta metformiinin käytön kestolla ei ollut merkittäviä vaikutuksia. Samoin useissa lisätutkimuksissa on todettu, että päivittäinen annos on voimakkaammin yhteydessä B12-vitamiinin puutokseen kuin kesto. Havaintomme osoittavat, että metformiiniannoksen 1 mg/d lisäys laski B12-vitamiinitasoja 0,142 pg/mL, mutta käytön kestolla ei ollut merkittäviä vaikutuksia. Kaiken kaikkiaan näiden tutkimusten tulokset ja tutkimuksemme osoittavat, että on tärkeää huomioida metformiiniannos B12-vitamiinin puutosta koskevissa seulontasuosituksissa eikä vain metformiinin käytön kesto.

B12-vitamiini osallistuu metyylimalonyyli-CoA-mutaasin toimintaan ja metioniinisyntaasin kulkuun soluissa. Solunsisäinen B12-vitamiinin puutos häiritsee molempia näitä reittejä ja lisää MMA-ja homokysteiiniä, jotka ovat metabolisen tehokkuuden biokemiallisia indikaattoreita. Siksi, jos seerumin B12-vitamiinitasojen laskuun ei liity MMA-ja homokysteiinitasojen nousua, tämä voidaan tulkita yksinkertaiseksi plasman B12-vitamiinitasojen vähenemiseksi todellisen kudospuutoksen sijaan. Itse asiassa joissakin tutkimuksissa on raportoitu, että B12-vitamiinin väheneminen metformiinihoidon jälkeen oli vain plasman laskua, ilman että homokysteiinitaso nousi. Leung ja muut ehdottivat, että metformiini vähensi vain ei-toiminnallisen plasman B12-pitoisuutta, joka on haptokorriiniin sitoutunut osa, eikä transkobalamiiniin sitoutunutta aktiivista osaa. Greiben tutkimuksen mukaan plasman B12-vitamiini väheni 22% metformiinilla hoidetuilla rotilla, kun taas B12-vitamiinin kokonaispitoisuus kudoksissa ja elimissä ei vähentynyt ja B12-vitamiinin kertymistä maksaan havaittiin. Muissa tutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että metformiinia käyttävillä potilailla oli vähentynyt B12-vitamiinipitoisuus sekä kohonnut homokysteiinitaso, mikä viittaa todelliseen kudospuutokseen, eikä yksimielisyyttä ole vielä saavutettu. Tässä tutkimuksessa seerumin homokysteiinitasot osoittivat merkittävää negatiivista korrelaatiota seerumin B12-tasojen kanssa sekä merkittäviä eroja B12-vitamiinipuutteisten ja normaalien ryhmien välillä. Lisäksi 49%: lla potilaista B12-vitamiinin puutteessa todettiin samanaikaisesti kohonneita homokysteiinitasoja, kun taas normaalissa ryhmässä vain 18% osoitti kohonneita homokysteiinitasoja. Tämä tulos tukee hypoteesia, jonka mukaan B12-vitamiinin väheneminen metformiinin käytön vuoksi osoittaa kudostason laskua. Tietenkin muiden merkkiaineiden, kuten holotranscobalamiinin, MMA: n, punasolu-B12: n ja metylaatioindeksien pitoisuuksien mittaaminen plasmassa voi antaa kattavamman arvion todellisesta puutoksesta, mutta ne eivät kuulu tämän tutkimuksen piiriin. Tämän hypoteesin tueksi tarvitaan laaja prospektiivinen tutkimus, jossa mitataan useampia funktionaalisia markkereita.

B12-vitamiinin puutoksen kliininen merkitys on megaloblastisessa anemiassa ja neuropatiassa. Tässä tutkimuksessa anemia oli merkittävä B12-puutokseen liittyvä tekijä myös sen jälkeen, kun se oli sopeutunut muihin sekavuustekijöihin; mutta muissa tutkimuksissa oli vain harvoja potilaita, joilla oli tyypillinen megaloblastinen anemia (MCV >100 fL). Kaikkiaan 13 potilaalla todettiin MCV >100 fL, ja vain 1 potilaalla oli B12-vitamiinin puutos. Tämä voi johtua siitä, että erilaiset tekijät, kuten ikä ja ravitsemus, näyttelevät osaa B12-vitamiinin puutoksessa yhdessä muiden tekijöiden, kuten raudanpuuteanemian ja kroonisesta sairaudesta johtuvan anemian kanssa. Tätä tulosta tukevat muut tutkimukset, joiden mukaan 30 prosentilla potilaista, jopa niillä, joilla oli B12-vitamiinin puutoksesta johtuva anemia, oli normaali MCVs. Koska tämä tutkimus noudatti poikkileikkausmallia, emme voi arvioida syy-yhteyttä, mutta tuloksemme osoittavat B12-vitamiinin puutteen vaikuttaneen anemiaan.

metformiinin aiheuttamasta B12-vitamiinin puutoksesta johtuvaa neuropatiaa on tutkittu ja raportoitu lukuisia kertoja, mutta syy-seuraussuhteet ovat edelleen epäselvät. Kuten äskettäin on raportoitu, metformiinin käytöstä johtuva B12-vitamiinin puutos ei ehkä liity neuropatiaan, jos se on yksinkertainen plasman puutos. Tässä tutkimuksessa erot neuropatian esiintyvyydessä B12-puutoksesta kärsivän ryhmän ja normaalin ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä, mutta B12-vitamiinin puutoksen ja neuropatian välillä ei ollut merkittävää yhteyttä, kun niitä oli mukautettu eri tekijöiden perusteella. Vaikka on lähes mahdotonta erottaa kliinisesti B12-vitamiinin puutoksen aiheuttamaa neuropatiaa diabeettisesta neuropatiasta, neuropatiaa on silti seurattava tarkasti, koska varhainen diagnoosi ja hoito parantavat ennustetta.

mekanismia, jolla metformiini pienentää seerumin B12-vitamiinitasoja, ei ole selvitetty, mutta todennäköisin hypoteesi on, että metformiini häiritsee kalsiumista riippuvaista kalvotoimintaa, joka vastaa B12-vitamiinin luontaisen tekijän imeytymistä terminaalirauhasessa. Muutamissa tutkimuksissa on selvitetty, voitaisiinko tällaisia metformiinin aiheuttamia imeytymisvaikeuksia parantaa lisäämällä multivitamiineja, jotka yleensä sisältävät pieniä määriä B12-vitamiinia 2-30 ug/d. tuoreessa tarkastelupaperissa suositeltiin vitamiinilisien käyttöä potilaille, jotka saavat pitkäaikaista metformiinihoitoa B12-vitamiinin vähenemisen estämiseksi, joskin ilman suoraa näyttöä. Lisäksi retrospektiivinen tutkimus osoitti, että metformiinin käyttäjillä monivitamiinikäyttö oli yhteydessä pienempään B12-vitamiinin puutoksen esiintyvyyteen (Mukautettu tai = 0, 14; 95%: n luottamusväli = 0, 04, 0.54) verrattuna niihin, jotka eivät käytä multivitamiineja. Useimmissa muissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin monivitamiinilisää, ei kuitenkaan havaittu merkittävää vaikutusta B12-vitamiinin puutokseen. Tässä tutkimuksessa keskimääräinen B12-vitamiinitaso monivitamiinihoitoa saaneilla potilailla oli 715, 1 ± 340, 4 pg/mL ja potilailla, jotka eivät käyttäneet monivitamiinia, 410, 8 ± 173, 4 pg/mL (p < .001). Kun olemme sopeutuneet erilaisiin sekavuustekijöihin, havaintomme osoittavat, että monivitamiinilisä liittyi merkittävästi B12-vitamiinin puutoksen pienempään esiintyvyyteen ja vähenemiseen tai puutoksen kehittymiseen. Väitämme, että tulokset, joilla oli näin merkittävä ero, saatiin, koska tutkimuksessa tutkittiin ja verrattiin potilaita, joiden tietojen mukaan he olivat käyttäneet vitamiinilisiä säännöllisesti yli 6 kuukauden ajan. Monivitamiinivalmisteen sisältämän B12-vitamiiniannoksen yksityiskohtaisten tietojen puuttuminen on kuitenkin yksi tutkimuksemme suurimmista rajoituksista. Lisäksi olisi tehtävä hyvin suunniteltuja tutkimuksia monivitamiinikäytön pätevyyden vahvistamiseksi B12-puutoksen ehkäisemiseksi.

tämän tutkimuksen vahvuus on suuressa otosjoukossa, erityisesti aasialaisissa, joita on tutkittu vähän. Havaitsimme myös metformiinin keston ja annoksen vaikutuksen B12-vitamiinin puutokseen; lisäksi tässä tutkimuksessa tarkasteltiin useampia toisiinsa liittyviä tekijöitä (neuropatiaoireet, homokysteiinitasot, monivitamiinikäyttö jne.) kuin aiemmissa tutkimuksissa. Määrittelimme edelleen B12-vitamiinin puutoksen ryhmäksi, jolla on sekä seerumin B-vitamiinin puutos että homokysteiinin nousu, ja vertasimme sitä ryhmään, josta puuttuu lisäksi vain seerumin B12-vitamiini. Tässä tutkimuksessa oli kuitenkin useita rajoituksia useiden edellä mainittujen seikkojen lisäksi. Ensinnäkään poikkileikkaustutkimuksella ei voitu tutkia eri tekijöiden ja B12-vitamiinin puutteen välistä syy-yhteyttä. Toiseksi on mahdollista, että rekisterimme ei ollut riittävä kuvaamaan tarkasti potilaita, jotka olivat käyttäneet metformiinia hyvin pitkään tai jotka olivat vaihtaneet sairaalaa. Siksi tiedot metformiinin käytön kestosta riippuivat potilaiden muistikuvista ja tiedot saattoivat olla epätarkkoja. Metformiinin vuorokausiannokset määritettiin laskemalla viimeisten 6 kuukauden keskiarvo, eivätkä ne kattaneet metformiinin koko käytön kestoa. Koska tämä tutkimus ei ollut prospektiivinen, ei ollut riittävästi tietoa kumulatiivisen annoksen tarkkaan laskemiseksi koko metformiinin käytön aikana. Neljänneksi eläinperäisissä elintarvikkeissa, kuten lihassa, kalassa ja maitotuotteissa, on runsaasti B12-vitamiinia. Siksi sekoittavien parametrien vähentämiseksi potilaiden ruokavalio on tutkittava. Emme kuitenkaan saaneet asiasta yksityiskohtaista tietoa, vaan selvitimme vain, oliko potilas kasvissyöjä vai ei. Lopuksi, meidän tutkimus vedonnut vain subjektiivinen oireita potilaiden diagnoosi neuropatia, suorittamatta omistettu neurologisia tutkimuksia, jotka voisivat antaa objektiivisia tuloksia; sellaisenaan, tämä on saattanut johtaa kasvuun vääriä negatiivisia tuloksia.