FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

ZYVOX es un medicamento antibacteriano .

Farmacodinámica

En un estudio aleatorizado, cruzado y controlado con placebo, se administró a 40 sujetos sanos una dosis única de ZYVOX 600 mg a través de una perfusión IV de 1 hora, una dosis única de ZYVOX 1.200 mg a través de una perfusión IV de 1 hora, placebo y una dosis única oral de control positivo. A las dosis de ZYVOX de 600 mg y 1.200 mg, no se detectó ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc en la concentración plasmática máxima ni en ningún otro momento.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos medios de linezolid en adultos tras dosis únicas y múltiples orales e intravenosas se resumen en la Tabla 8. En la Figura 1 se muestran las concentraciones plasmáticas de linezolid en estado estacionario tras la administración de dosis orales de 600 mg cada 12 horas.

Tabla 8: Parámetros Farmacocinéticos Medios (Desviación Estándar) de Linezolid en adultos

Figura 1: Concentraciones Plasmáticas de Linezolid en Adultos en Estado Estacionario Tras la Administración Oral Cada 12 Horas (Media ± Desviación Estándar, n=16)

Absorción

Linezolid se absorbe ampliamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente de 1 a 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin ajuste de dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente del horario de las comidas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se retrasa de 1,5 horas a 2,2 horas y la Cmax disminuye en aproximadamente un 17% cuando se administra un alimento con alto contenido graso con linezolid. Sin embargo, la exposición total medida como AUC0-∞ es similar en ambas condiciones.

Distribución

Los estudios farmacocinéticos en animales y humanos han demostrado que el linezolid se distribuye fácilmente a tejidos bien perfundidos. La unión a proteínas plasmáticas de linezolid es de aproximadamente un 31% y es independiente de la concentración. El volumen de distribución de linezolid en estado estacionario promedió de 40 a 50 litros en voluntarios adultos sanos.

Se han determinado concentraciones de linezolid en varios fluidos de un número limitado de sujetos en estudios en voluntarios de Fase 1 tras la administración de dosis múltiples de linezolid. La proporción de linezolid en la saliva en relación con el plasma fue de 1,2 a 1 y la proporción de linezolid en el sudor en relación con el plasma fue de 0,55 a 1.

Metabolismo

El linezolid se metaboliza principalmente por oxidación del anillo de morfolina, lo que da lugar a dos metabolitos inactivos de ácido carboxílico abiertos en anillo: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la glicina hidroxietil (B). Se supone que la formación del metabolito A se forma a través de una vía enzimática, mientras que el metabolito B está mediado por un mecanismo de oxidación química no enzimática in vitro. Estudios in vitro han demostrado que el linezolid se metaboliza mínimamente y puede estar mediado por el citocromo P450 humano. Sin embargo, la vía metabólica de linezolid no se conoce completamente.

La excreción

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65% del aclaramiento total de linezolid. En condiciones de estado estacionario, aproximadamente el 30% de la dosis aparece en orina como linezolid, el 40% como metabolito B y el 10% como metabolito A. El aclaramiento renal medio de linezolid es de 40 ml/min, lo que sugiere una reabsorción tubular neta.

Prácticamente no aparece linezolid en las heces, mientras que aproximadamente el 6% de la dosis aparece en las heces como metabolito B y el 3% como metabolito A.

Se observó un pequeño grado de no linealidad en el aclaramiento con dosis crecientes de linezolid, lo que parece deberse a un menor aclaramiento renal y no renal de linezolid a concentraciones más altas. Sin embargo, la diferencia en el aclaramiento fue pequeña y no se reflejó en la semivida de eliminación aparente.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en pacientes de edad avanzada (65 años o mayores). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.

Pacientes pediátricos

Se investigó la farmacocinética de linezolid tras una dosis intravenosa única en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre el nacimiento y los 17 años (incluidos neonatos prematuros y a término), en adolescentes sanos de edades comprendidas entre los 12 y los 17 años y en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 1 semana y 12 años. Los parámetros farmacocinéticos de linezolid se resumen en la Tabla 9 para las poblaciones pediátricas estudiadas y los sujetos adultos sanos después de la administración de dosis intravenosas únicas.

La Cmax y el volumen de distribución (Vss) de linezolid son similares independientemente de la edad en pacientes pediátricos. Sin embargo, el aclaramiento plasmático de linezolid varía en función de la edad. Con la exclusión de los recién nacidos prematuros de menos de una semana de edad, el aclaramiento basado en el peso es más rápido en los grupos de edad más jóvenes, que van desde < de 1 semana de edad a 11 años, lo que resulta en una exposición sistémica a dosis única (AUC) más baja y una semivida más corta en comparación con los adultos. A medida que aumenta la edad de los pacientes pediátricos, el aclaramiento de linezolid basado en el peso disminuye gradualmente y, en la adolescencia, los valores medios de aclaramiento se aproximan a los observados para la población adulta. Existe una mayor variabilidad interindividual en el aclaramiento de linezolid y la exposición sistémica a fármacos (AUC) en todos los grupos de edad pediátricos en comparación con los adultos.

Se observaron valores medios de AUC diarios similares en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 11 años de edad, tratados cada 8 horas, en comparación con adolescentes o adultos tratados cada 12 horas. Por lo tanto, la dosis para pacientes pediátricos de hasta 11 años de edad debe ser de 10 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes pediátricos de 12 años o más deben recibir 600 mg cada 12 horas .Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos de Linezolid en Pediatría y Adultos Tras una Perfusión Intravenosa Única de 10 mg/kg o 600 mg de Linezolid (Media: (%CV); )

Sexo

Las mujeres tienen un volumen de distribución de linezolid ligeramente inferior al de los hombres. Las concentraciones plasmáticas son mayores en las mujeres que en los hombres, lo que se debe en parte a las diferencias de peso corporal. Tras una dosis de 600 mg, el aclaramiento oral medio es aproximadamente un 38% inferior en mujeres que en hombres. Sin embargo, no hay diferencias significativas de género en la constante media de la tasa de eliminación aparente o en la semivida. Por lo tanto, no se espera que la exposición a drogas en las mujeres aumente sustancialmente más allá de los niveles que se sabe que son bien tolerados. Por lo tanto, no parece necesario ajustar la dosis por sexo.

insuficiencia Renal

La farmacocinética del fármaco original, linezolid, no se altera en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, y la cantidad de acumulación aumenta con la gravedad de la disfunción renal (ver Tabla 10). También se ha estudiado la farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a hemodiálisis. En el estudio ESRD, se administró a 14 pacientes 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días (ver Tabla 11). Dado que se alcanzan concentraciones plasmáticas similares de linezolid independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dada la ausencia de información sobre la importancia clínica de la acumulación de los metabolitos primarios, se debe sopesar el uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal frente a los riesgos potenciales de acumulación de estos metabolitos. Tanto el linezolid como los dos metabolitos se eliminan por hemodiálisis. No se dispone de información sobre el efecto de la diálisis peritoneal sobre la farmacocinética de linezolid. Aproximadamente el 30% de la dosis se eliminó en una sesión de hemodiálisis de 3 horas que comenzó 3 horas después de la administración de la dosis de linezolid; por lo tanto, linezolid se debe administrar después de la hemodiálisis.

Tabla 10: Auc Media (Desviación Estándar) y Semividas de Eliminación de Linezolid y sus Metabolitos A y B en Pacientes con Diferentes Grados de Insuficiencia Renal Tras una Dosis Oral Única de 600 mg de Linezolid

Tabla 11: Auc Media (Desviación Estándar) y Semividas de Eliminación de Linezolid y sus Metabolitos A y B en Sujetos con Enfermedad Renal Terminal (ERT) Tras la Administración de 600 mg de Linezolid Cada 12 Horas durante 14,5 días

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de linezolid no se altera en pacientes (n=7) con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh). De acuerdo con la información disponible, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacciones medicamentosas

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

Linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP450) en ratas. Además, linezolid no inhibe la actividad de las isoformas CYP humanas clínicamente significativas (por ejemplo, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no se espera que linezolid afecte a la farmacocinética de otros fármacos metabolizados por estas enzimas principales. La administración concomitante de linezolid no altera sustancialmente las características farmacocinéticas de (S)-warfarina, que se metaboliza ampliamente por el CYP2C9. Medicamentos como la warfarina y la fenitoína, que son sustratos del CYP2C9, se pueden administrar con linezolid sin cambios en el régimen de dosificación.

Medicamentos antibacterianos

Aztreonam

La farmacocinética de linezolid o aztreonam no se altera cuando se administran juntos.

Gentamicina

La farmacocinética de linezolid o gentamicina no se altera cuando se administran juntos.

Antioxidantes

El potencial de interacciones medicamentosas con linezolid y los antioxidantes Vitamina C y Vitamina E se estudió en voluntarios sanos. A los sujetos se les administró una dosis oral de 600 mg de linezolid el Día 1, y otra dosis de 600 mg de linezolid el Día 8. En los días 2 a 9, los sujetos recibieron Vitamina C (1.000 mg/día) o vitamina E (800 UI/ día). El AUC0 – ∞ de linezolid aumentó un 2,3% cuando se administró de forma conjunta con vitamina C y un 10,9% cuando se administró de forma conjunta con vitamina E. No se recomienda ajustar la dosis de linezolid durante la administración conjunta con Vitamina C o Vitamina E.

Inductores potentes del CYP 3A4

Rifampicina: El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de linezolid se evaluó en un estudio con 16 varones adultos sanos. A los voluntarios se les administró linezolid oral 600 mg dos veces al día para 5 dosis con y sin rifampicina 600 mg una vez al día durante 8 días. La administración concomitante de rifampicina y linezolid produjo una disminución del 21% en la Cmax de linezolid y del 32% en el AUC0-12 de linezolid . Se desconoce el significado clínico de esta interacción. El mecanismo de esta interacción no se conoce completamente y puede estar relacionado con la inducción de enzimas hepáticas. Otros inductores potentes de enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) podrían causar una disminución similar o menor en la exposición a linezolid.

Inhibición de la monoaminoxidasa

Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminoxidasa. Por lo tanto, linezolid tiene el potencial de interacción con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos.

Agentes adrenérgicos

Algunos individuos que reciben ZYVOX pueden experimentar una mejora reversible de la respuesta presora a agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, vasopresores o dopaminérgicos. Los medicamentos de uso común, como la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina, se han estudiado específicamente. Las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o la epinefrina, deben reducirse y titularse para lograr la respuesta deseada.Tiramina: Se ha observado una respuesta presora significativa en sujetos adultos normales que recibieron dosis de linezolid y tiramina de más de 100 mg. Por lo tanto, los pacientes que reciben linezolid deben evitar consumir grandes cantidades de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina .

Ácido clorhídrico de pseudoefedrina o ácido clorhídrico de fenilpropanolamina: Se observa un aumento reversible de la respuesta presora del ácido clorhídrico de pseudoefedrina (PSE) o del ácido clorhídrico de fenilpropanolamina (PPA) cuando se administra linezolid a sujetos normotensos sanos . No se ha realizado un estudio similar en pacientes hipertensos. Los estudios de interacción realizados en sujetos normotensos evaluaron los efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca de placebo, PPA o PSE en monoterapia, linezolid en monoterapia y la combinación de linezolid en estado estacionario (600 mg cada 12 horas durante 3 días) con dos dosis de PPA (25 mg) o PSE (60 mg) administradas con un intervalo de 4 horas. La frecuencia cardíaca no se vio afectada por ninguno de los tratamientos. La presión arterial aumentó con ambos tratamientos combinados. Los niveles máximos de presión arterial se observaron de 2 a 3 horas después de la segunda dosis de PPA o PSE, y volvieron a los valores basales de 2 a 3 horas después del pico. A continuación se presentan los resultados del estudio PPA, que muestran la presión arterial sistólica máxima media (y rango) en mm Hg: placebo = 121 (103 a 158); linezolid solo = 120 (107 a 135); PPA solo = 125 (106 a 139); PPA con linezolid = 147 (129 a 176). Los resultados del estudio PSE fueron similares a los del estudio PPA. El aumento máximo medio de la presión arterial sistólica respecto al valor basal fue de 32 mm Hg (intervalo: 20-52 mm Hg) y 38 mm Hg (intervalo: 18-79 mm Hg) durante la administración conjunta de linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina, respectivamente.

Agentes serotoninérgicos

Dextrometorfano

Se estudió la posible interacción farmacológica con dextrometorfano en voluntarios sanos. A los sujetos se les administró dextrometorfano (dos dosis de 20 mg administradas con 4 horas de diferencia) con o sin linezolid. No se han observado efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblores, rubor, diaforesis, hipertermia) en sujetos normales que recibieron linezolid y dextrometorfano.

Microbiología

Mecanismo de Acción

Linezolid es un agente antibacteriano sintético de la clase de la oxazolidinona, que tiene utilidad clínica en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas aeróbicas. El espectro de actividad in vitro de linezolid también incluye ciertas bacterias gramnegativas y bacterias anaerobias. Linezolid se une a un sitio en el ARN ribosómico bacteriano 23S de la subunidad 50S e impide la formación de un complejo de iniciación funcional de 70S, que es esencial para la reproducción bacteriana. Los resultados de los estudios de eliminación temporal han demostrado que el linezolid es bacteriostático contra enterococos y estafilococos. Para los estreptococos, se encontró que el linezolid era bactericida para la mayoría de los aislados.

Resistencia

Los estudios in vitro han demostrado que las mutaciones puntuales en el ARNr 23S están asociadas con la resistencia a linezólidos. Se han publicado informes de Enterococcus faecium resistente a la vancomicina que se vuelve resistente al linezolid durante su uso clínico. Hay informes de Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina) que desarrolla resistencia al linezolid durante el uso clínico. La resistencia al linezólido en estos organismos está asociada con una mutación puntual en el ARNr 23S (sustitución de timina por guanina en la posición 2576) del organismo. Los organismos resistentes a las oxazolidinonas a través de mutaciones en genes cromosómicos que codifican ARNr 23S o proteínas ribosómicas (L3 y L4) son generalmente resistentes al linezolid. También linezolid resistencia de los estafilococos, mediada por la enzima metiltransferasa ha sido reportado. Esta resistencia está mediada por el gen cfr (cloranfenicol-florfenicol) ubicado en un plásmido que es transferible entre estafilococos.

Interacción Con Otros medicamentos antimicrobianos

Los estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina o estreptomicina.

Linezolid ha demostrado ser activo frente a la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas .

Bacterias Gram positivas

Enterococcus faecium (solo aislados resistentes a vancomicina)
Staphylococcus aureus (incluidos aislados resistentes a meticilina)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica. Más del 90% de las siguientes bacterias presentan una CMI in vitro inferior o igual al punto de corte susceptible al linezólido para organismos de género similar. La seguridad y eficacia de linezolid en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estas bacterias no se han establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Toxicología Y/O Farmacología en animales

Los órganos diana de toxicidad por linezólidos fueron similares en ratas y perros jóvenes y adultos. En estudios con animales se ha observado mielosupresión dependiente de la dosis y del tiempo, como lo demuestra la hipocelularidad de la médula ósea/disminución de la hematopoyesis, disminución de la hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado y disminución de los niveles de eritrocitos, leucocitos y plaquetas circulantes. Se produjo depleción linfoide en el timo, los ganglios linfáticos y el bazo. En general, los hallazgos linfoides se asociaron con anorexia, pérdida de peso y supresión del aumento de peso corporal, lo que puede haber contribuido a los efectos observados.

En ratas a las que se les administró linezolid por vía oral durante 6 meses, se observó degeneración axonal irreversible de los nervios ciáticos de mínima a leve a 80 mg/kg/día; también se observó degeneración mínima del nervio ciático en 1 macho a este nivel de dosis en una necropsia provisional de 3 meses. Se realizó una evaluación morfológica sensible de los tejidos fijos por perfusión para investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. La degeneración del nervio óptico de mínima a moderada fue evidente en 2 ratas macho después de 6 meses de administración, pero la relación directa con el fármaco fue ambigua debido a la naturaleza aguda del hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración nerviosa observada fue comparable microscópicamente a la degeneración unilateral espontánea del nervio óptico notificada en ratas envejecidas y puede ser una exacerbación de los cambios de fondo comunes.

Estos efectos se observaron a niveles de exposición comparables a los observados en algunos sujetos humanos. Los efectos hematopoyéticos y linfoides fueron reversibles, aunque en algunos estudios la reversión fue incompleta durante el período de recuperación.

Estudios clínicos

Adultos

Neumonía nosocomial

Los pacientes adultos con neumonía nosocomial documentada clínica y radiológicamente se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego. Los pacientes fueron tratados durante 7 a 21 días. Un grupo recibió la inyección intravenosa de ZYVOX 600 mg cada 12 horas, y el otro grupo recibió vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa. Ambos grupos recibieron aztreonam concomitante (1 a 2 g cada 8 horas por vía intravenosa), que podría continuarse si estuviera clínicamente indicado. En el estudio se incluyeron 203 pacientes tratados con linezolida y 193 tratados con vancomicina. Ciento veintidós (60%) pacientes tratados con linezolid y 103 (53%) pacientes tratados con vancomicina fueron evaluables clínicamente. Las tasas de curación en pacientes clínicamente evaluables fueron del 57% para los pacientes tratados con linezolid y del 60% para los pacientes tratados con vancomicina. Las tasas de curación en pacientes clínicamente evaluables con neumonía asociada a ventilación mecánica fueron del 47% para los pacientes tratados con linezolid y del 40% para los pacientes tratados con vancomicina. Un análisis por intención de tratar modificada (MITT) de 94 pacientes tratados con linezolid y 83 pacientes tratados con vancomicina incluyó sujetos a los que se aisló un patógeno antes del tratamiento. Las tasas de curación en el análisis MITT fueron del 57% en los pacientes tratados con linezolid y del 46% en los pacientes tratados con vancomicina. Las tasas de curación por patógeno para pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 12.

Cuadro 12: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Adultos con Neumonía Nosocomial Evaluable Microbiológicamente

Infecciones Complicadas de la Piel y la Estructura de la Piel

Los pacientes adultos con infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel documentadas clínicamente se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y doble simulado en el que se compararon los medicamentos del estudio administrados por vía intravenosa seguidos de medicamentos administrados por vía oral durante un total de 10 a 21 días de tratamiento. Un grupo de pacientes recibió la inyección intravenosa de ZYVOX 600 mg cada 12 horas, seguido de comprimidos de ZYVOX 600 mg cada 12 horas; el otro grupo recibió oxacilina 2 g cada 6 horas por vía intravenosa, seguido de dicloxacilina 500 mg cada 6 horas por vía oral. Los pacientes pueden recibir aztreonam concomitante si está clínicamente indicado. En el estudio se incluyeron 400 pacientes tratados con linezolid y 419 tratados con oxacilina. Doscientos cuarenta y cinco (61%) pacientes tratados con linezolid y 242 (58%) pacientes tratados con oxacilina fueron evaluables clínicamente. Las tasas de curación en pacientes clínicamente evaluables fueron del 90% en pacientes tratados con linezolid y del 85% en pacientes tratados con oxacilina. En un análisis por intención de tratar modificada (MITT) de 316 pacientes tratados con linezolid y 313 pacientes tratados con oxacilina, se incluyeron sujetos que cumplían todos los criterios de inclusión en el estudio. Las tasas de curación en el análisis MITT fueron del 86% en los pacientes tratados con linezolid y del 82% en los pacientes tratados con oxacilina. Las tasas de curación por patógeno para pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 13.

Cuadro 13: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Adultos Evaluables Microbiológicamente con Infecciones Complicadas de la Piel y de la Estructura de la Piel

Un estudio separado proporcionó experiencia adicional con el uso de ZYVOX en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM). Este fue un ensayo aleatorizado, abierto en pacientes adultos hospitalizados con infección documentada o sospechada de SARM.

Un grupo de pacientes recibió la inyección intravenosa de ZYVOX 600 mg cada 12 horas, seguido de comprimidos de ZYVOX 600 mg cada 12 horas. El otro grupo de pacientes recibió vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa. Ambos grupos fueron tratados durante 7 a 28 días, y podrían recibir aztreonam o gentamicina concomitantes si estuvieran clínicamente indicados. Las tasas de curación en pacientes microbiológicamente evaluables con infección cutánea y de la estructura de la piel por SARM fueron de 26/33 (79%) para los pacientes tratados con linezolid y de 24/33 (73%) para los pacientes tratados con vancomicina.

Infecciones del pie diabético

Los pacientes diabéticos adultos con infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel documentadas clínicamente («infecciones del pie diabético») se inscribieron en un ensayo aleatorizado (proporción 2:1), multicéntrico, abierto, en el que se compararon los medicamentos del estudio administrados por vía intravenosa u oral durante un total de 14 a 28 días de tratamiento. Un grupo de pacientes recibió ZYVOX 600 mg cada 12 horas por vía intravenosa u oral; el otro grupo recibió ampicilina / sulbactam 1,5 a 3 g por vía intravenosa o amoxicilina/clavulanato 500 a 875 mg cada 8 a 12 horas por vía oral. En los países donde no se comercializa ampicilina/sulbactam, se utilizó amoxicilina/clavulanato de 500 mg a 2 g cada 6 horas para el régimen intravenoso. Los pacientes del grupo comparador también podían ser tratados con vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa si se aislaba SARM de la infección del pie. Los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento que tenían bacilos gramnegativos aislados del lugar de la infección también podían recibir aztreonam de 1 a 2 g cada 8-12 horas por vía intravenosa. Todos los pacientes fueron elegibles para recibir métodos de tratamiento adyuvantes adecuados, como desbridamiento y descarga, como se requiere típicamente en el tratamiento de infecciones de pie diabético, y la mayoría de los pacientes recibieron estos tratamientos. Hubo 241 pacientes tratados con linezolid y 120 tratados con comparador en la población del estudio por intención de tratar (ITT). Doscientos doce (86%) pacientes tratados con linezolid y 105 (85%) pacientes tratados con comparador fueron evaluables clínicamente. En la población por ITT, las tasas de curación fueron de 68.el 5% (165/241) de los pacientes tratados con linezolid y el 64% (77/120) de los pacientes tratados con el comparador, en los que se consideraron fracasos aquellos con desenlaces indeterminados y ausentes. Las tasas de curación en los pacientes clínicamente evaluables (excluyendo aquellos con desenlaces indeterminados y perdidos) fueron del 83% (159/192) y del 73% (74/101) en los pacientes tratados con linezolid y comparador, respectivamente. Un análisis crítico post-hoc se centró en 121 pacientes tratados con linezolid y 60 pacientes tratados con comparador que tenían un patógeno Gram positivo aislado del sitio de la infección o de la sangre, que tenían menos evidencia de osteomielitis subyacente que la población total del estudio y que no recibieron antimicrobianos prohibidos. En base a ese análisis, las tasas de curación fueron del 71% (86/121) en los pacientes tratados con linezolid y del 63% (38/60) en los pacientes tratados con el comparador. Ninguno de los análisis anteriores se ajustó para el uso de terapias complementarias. Las tasas de curación por patógeno para pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 14.

Tabla 14: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Adultos con Infecciones del Pie Diabético Evaluables Microbiológicamente

Infecciones Enterocócicas Resistentes a Vancomicina

Los pacientes adultos con infección enterocócica documentada o sospechada se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego que comparó una dosis alta de ZYVOX (600 mg) con una dosis baja de ZYVOX (200 mg) administrada cada 12 horas por vía intravenosa (IV) u oralmente durante 7 a 28 días. Los pacientes podrían recibir aztreonam o aminoglucósidos de forma concomitante. Hubo 79 pacientes aleatorizados a dosis altas de linezolid y 66 a dosis bajas de linezolid. La población por intención de tratar (ITT) con infección enterocócica resistente a vancomicina documentada al inicio del estudio consistió en 65 pacientes en el grupo de dosis alta y 52 en el grupo de dosis baja.

Las tasas de curación para la población por ITT con infección enterocócica resistente a la vancomicina documentada al inicio del estudio se presentan en la Tabla 15 por fuente de infección. Estas tasas de curación no incluyen pacientes con desenlaces ausentes o indeterminados. La tasa de curación fue mayor en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa en el nivel de 0,05.

Cuadro 15: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Adultos por ITT con Infecciones Enterocócicas Resistentes a Vancomicina Documentadas al inicio

Pacientes Pediátricos

Infecciones debidas a Bacterias Grampositivas

Un estudio de seguridad y eficacia proporcionó experiencia sobre el uso de ZYVOX en pacientes pediátricos para el tratamiento de neumonía nosocomial, infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel, y otras infecciones debidas a patógenos bacterianos grampositivos, como Staphylococcus aureus resistente y susceptible a meticilina y vancomicina-Enterococcus faecium resistente. Los pacientes pediátricos de edades comprendidas entre el nacimiento y los 11 años con infecciones causadas por la bacteria Gram positiva documentada o sospechada se inscribieron en un ensayo aleatorizado, abierto y controlado con comparador. Un grupo de pacientes recibió la inyección intravenosa de ZYVOX 10 mg / kg cada 8 horas, seguido de ZYVOX para Suspensión Oral 10 mg / kg cada 8 horas. Un segundo grupo recibió vancomicina de 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6 a 24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal. Los pacientes con infecciones confirmadas de ERV se colocaron en un tercer brazo del estudio y recibieron ZYVOX 10 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa y/u oral. Todos los pacientes fueron tratados durante un total de 10 a 28 días y podrían recibir medicamentos antibacterianos gramnegativos concomitantes si estuvieran clínicamente indicados. En la población por intención de tratar (ITT), hubo 206 pacientes aleatorizados a linezolid y 102 pacientes aleatorizados a vancomicina. Las tasas de curación para pacientes con ITT, MITT y pacientes clínicamente evaluables se presentan en la Tabla 16. Una vez finalizado el estudio, se incluyeron 13 pacientes adicionales de entre 4 días y 16 años de edad en una extensión abierta del grupo de ERV del estudio. La Tabla 17 proporciona tasas de curación clínica por patógeno para pacientes microbiológicamente evaluables, incluidos los pacientes microbiológicamente evaluables con Enterococcus faecium resistente a vancomicina de la extensión de este estudio.

Cuadro 16: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Pediátricos con Intención de Tratar, Intención de Tratar Modificada y Clínicamente Evaluables para la Población General y por Diagnóstico Basal Seleccionado

Tabla 17: Tasas de Curación en la Visita de Prueba de Curación para Pacientes Pediátricos Microbiológicamente Evaluables con Infecciones debidas a Patógenos Grampositivos