Se dice que los pacientes que presentan trombosis venosa profunda (TVP) en ausencia de factores de riesgo identificables tienen una TVP idiopática o no provocada. Los acontecimientos recurrentes son mucho más frecuentes en estos pacientes (10% frente a ≤ 3% a 1 año) en comparación con los pacientes con TVP provocada por un factor de riesgo reversible, y estos acontecimientos representan un problema sanitario importante.1 Tres meses de anticoagulación son suficientes para disminuir el riesgo de trombosis recurrente relacionada con la TVP inicial. Sin embargo, una vez que se interrumpe el tratamiento, el riesgo de recurrencia aumenta drásticamente. Se ha sugerido que de 30 a 50% de los pacientes experimentan una recidiva a los 10 años.2,3 Los factores asociados con una mayor probabilidad de recidiva son el sexo masculino, el dímero D elevado, la resolución incompleta de la TVP, el índice de masa corporal ≥30 y el síndrome postrombótico.4 De hecho, se han desarrollado varias herramientas para determinar el riesgo de recurrencia después de la TVP.

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En el paradigma de manejo actual, los pacientes con TVP no provocada son evaluados para anticoagulación a largo plazo después del tratamiento inicial con anticoagulación de 3 a 6 meses. Los riesgos de sangrado mayor durante el tratamiento prolongado se comparan periódicamente con los beneficios de continuar con la anticoagulación en pacientes de alto riesgo. Los datos que respaldan este enfoque provienen de 4 estudios que demuestran una disminución del tromboembolismo venoso recurrente (TEV) en un 90% con la terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) a dosis convencionales extendidas.5 El sangrado mayor ocurre en 20 de cada 1.000 pacientes, y hasta el momento no existe una herramienta de predicción validada para predecir la relación riesgo–beneficio de la terapia prolongada.6 Los factores asociados con un aumento del riesgo de hemorragia incluyen edad avanzada >75 años, antecedentes de hemorragia gastrointestinal, ictus no cardioembólico, enfermedad renal o hepática, uso concomitante de antiagregantes plaquetarios y control deficiente de la anticoagulación.5 Con el fin de disminuir el riesgo de sangrado y al mismo tiempo conferir protección contra el tromboembolismo venoso recurrente, se han adoptado varias estrategias: anticoagulación subterapéutica con AVK, nuevos anticoagulantes orales y aspirina.7

Dos ensayos aleatorizaron a los pacientes después de completar la anticoagulación completa con AVK (3-6 meses) a placebo o terapia subterapéutica con AVK (ratio normalizado internacional objetivo de 1,5–1,9). Los pacientes que recibieron anticoagulación subterapéutica indefinida tuvieron una reducción del riesgo relativo de TEV recurrente del 62 al 64%.7,8 Aunque los AVK de baja intensidad fueron más eficaces que el placebo, fueron menos eficaces que los AVK de dosis completas. El uso de un objetivo de cociente normalizado internacional más bajo no disminuyó el número de episodios hemorrágicos clínicamente importantes, lo que disminuyó el entusiasmo general por este enfoque.8

Los nuevos anticoagulantes orales (NACO) que no requieren monitorización ni ajuste de dosis han surgido como una alternativa conveniente para la prevención a largo plazo de la recurrencia del TEV. Hasta la fecha, 3 ensayos han evaluado los NACO frente a placebo durante 12 meses adicionales de tratamiento más allá de la anticoagulación inicial9–11 (Tabla). En un metanálisis conjunto de los datos, los NACO disminuyeron el riesgo de TEV recidivante o muerte relacionada con TEV en un 84%, con un número necesario de 17 en comparación con placebo.12 Sin embargo, las hemorragias siguieron siendo una fuente significativa de morbilidad con un mayor riesgo de hemorragias importantes o clínicamente relevantes (4,6% frente a 2,0%; odds ratio, 2,69; intervalo de confianza del 95%, 1,25–5,77) en el grupo de NOAC y un número necesario de 39,12 En un ensayo se evaluó el dabigatrán en comparación con la warfarina para el tratamiento prolongado de TEV. En este ensayo, los pacientes fueron aleatorizados a dabigatrán 150 mg dos veces al día o warfarina (con un objetivo de cociente normalizado internacional de 2,0–3,0) durante 12 meses después de completar la anticoagulación aguda. El criterio de valoración principal de la TVP sintomática, la embolia pulmonar mortal y la mortalidad por cualquier causa fue similar entre los 2 grupos. El menor riesgo de hemorragia mayor (5,6% frente a 10,2%, P<0,001) se compensó con el aumento de la incidencia de síndrome coronario agudo en el grupo de dabigatrán (0,9% frente a 0,2%, P=0,02).9 El gasto y la falta de agentes de reversión comúnmente disponibles representan inconvenientes para el uso de NOACS.

A pesar de la disponibilidad universal, el costo económico y el perfil de seguridad de los medicamentos bien establecido, el uso de aspirina anteriormente no se ha estudiado ampliamente fuera de la población de cirugía ortopédica para el tratamiento o la prevención del TEV. En la práctica, la aspirina puede representar una terapia intermedia conveniente entre el no tratamiento y la anticoagulación indefinida, equilibrando el riesgo de sangrado con el beneficio de prevenir la trombosis recurrente en una población de riesgo moderado. Recientemente se completaron dos ensayos para abordar esta pregunta: el estudio Warfarina y Aspirina (WARFASA) 13 y el estudio Aspirina para Prevenir el Tromboembolismo Venoso Recurrente (ASPIRE).14 En ambos ensayos, la aspirina se comparó con un placebo después de completar un mínimo de 6 semanas de anticoagulación en pacientes con TEV no provocado. Los pacientes fueron tratados con 100 mg de aspirina o placebo durante 2 a 4 años. En ambos ensayos se demostró una disminución del TEV recurrente con un riesgo bajo de hemorragia mayor. Sin embargo, ninguno de los estudios fue potenciado para detectar efectos moderados del tratamiento en diferentes subgrupos de pacientes.

El Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism study (INSPIRE)15 se diseñó para delinear con mayor precisión los efectos del tratamiento de los ensayos WARFASA y ASPIRE en subgrupos preespecificados combinando los resultados a nivel de paciente antes de desenmascarar los 2 brazos. El estudio fue inicialmente potenciado para detectar con un 80% de confianza una reducción del 30% en el TEV recurrente, aunque como resultado de la inscripción lenta fue finalmente potenciado para detectar una reducción del 35% en el TEV recurrente. Se produjo TEV en el 18,4% de los pacientes tratados con placebo y en el 13,1% de los pacientes asignados a aspirina (cociente de riesgos instantáneos, 0,68; intervalo de confianza del 95%, 0,51–0,90; P=0,008), lo que corresponde a un número necesario de 42 para tratar y prevenir 1 aparición sintomática de TEV. Los datos adicionales obtenidos de este análisis fueron más valiosos para identificar las poblaciones con más probabilidades de beneficiarse (hombres e individuos de ≥65 años) y evaluar el efecto del tratamiento a lo largo del tiempo. La reducción absoluta de las recurrencias fue significativamente mayor durante el primer año, cuando el riesgo de recurrencia fue mayor.

Es sorprendente, dado que se sabe que las plaquetas son fundamentales para la trombosis, que la terapia antiagregante plaquetaria no se considerara antes para compararse en un ensayo aleatorizado riguroso de control para la prevención de la TVP. Sin embargo, los datos experimentales que apoyaban directamente el papel de las plaquetas en la TVP eran generalmente escasos. Un informe inicial con un modelo experimental de roedores sugiere que las plaquetas contribuyeron directamente a la trombosis venosa aguda16, pero la mayoría de las investigaciones experimentales sobre trombosis venosa en las últimas 2 décadas se han centrado en el papel de los leucocitos y la pared venosa.17,18 Esto se debe al dogma clásico de que la formación de coágulos rojos ricos en fibrina en la trombosis venosa es impulsada principalmente por la vía de coagulación, mientras que se cree que la trombosis arterial es impulsada más por plaquetas. Sin embargo, datos experimentales recientes que utilizan modelos murinos sugieren que las plaquetas son un componente crítico de la TVP temprana. En primer lugar, el ensamblaje y la colocalización de la cascada de coagulación se produce en la superficie plaquetaria en yuxtaposición con el endotelio.19 En segundo lugar, la liberación del factor de von Willebrand proporciona un puente entre las plaquetas y el endotelio. Los estudios en ratones con supresión génica del factor von Willebrand confirmaron una disminución del tamaño del trombo que no se revirtió con el factor VIII exógeno, en un modelo de trombosis venosa de flujo limitado.20 La extrapolación de datos a seres humanos es algo limitada con cualquier sistema modelo animal de enfermedad humana, incluidos los modelos de TVP de estasis parcial o total.21 Particularmente relevante para el actual estudio INSPIRE es que no existen (todavía) modelos animales de TVP recurrente.

La fisiopatología de la TVP recurrente no provocada puede ser diferente de la TVP primaria. ¿Cómo? Es probable que la pared venosa se dañe con el insulto inicial del trombo, incluso en aquellos que lisan completamente su TVP. Aunque los ejemplos histopatológicos directos de tejido son poco frecuentes, los cambios en la pared venosa después de la TVP se ejemplifican fisiológicamente por reflujo valvular y paredes venosas engrosadas e no compatibles, que en conjunto culminan en síndrome postrombótico. Por lo tanto, el endotelio que se regenera después de que el trombo haya desaparecido puede tener más probabilidades de trombosis. Curiosamente, los datos clínicos actuales sugieren que las plaquetas pueden ser más centrales para la TVP recurrente que para la TVP primaria.

Cómo tomar esta información y hacer recomendaciones actuales? Sugerimos que para los pacientes que tienen TEV no provocados (idiopáticos) y tienen un alto riesgo de recurrencia y que normalmente necesitarían anticoagulación a largo plazo o de por vida, permanezcan con AVK oral o 1 de los NOACS y no se sometan a tratamiento con aspirina (Figura). Por otro lado, para los pacientes con TEV no provocado y riesgo moderado de recurrencia, se indicaría el uso de 1 aspirina al día en lugar de nada. Para aquellos pacientes con TEV no provocado y bajo riesgo de recidiva, no se indica ningún tratamiento adicional. Para los pacientes con TEV provocado, se indica un total de 3 meses de anticoagulación. Quedan muchas preguntas y no son contestadas a partir de los datos actuales, incluyendo las siguientes:

1. ¿Existe una duración óptima de la terapia con aspirina en pacientes con TEV no provocado y un riesgo moderado de recurrencia?

2. ¿Se debe usar aspirina en aquellos pacientes con TEV no provocado y bajo riesgo de recurrencia?

3. Para pacientes con TEV provocado que normalmente no necesitarían anticoagulación a largo plazo (un paciente con un primer episodio de TEV y una causa que se ha revertido, como TEV asociado con cirugía o con el uso de anticonceptivos orales), ¿es beneficioso tomar 1 aspirina al día al final de un ciclo completo de anticoagulación?

4. otros medicamentos como las estatinas actúan en sinergia con la aspirina para reducir la incidencia de TEV recurrente?

5. ¿Las teinopiridinas antiagregantes plaquetarias más potentes serán más o menos eficaces que la aspirina?

6. Debido a que los pacientes con cáncer representaban solo una pequeña proporción de pacientes y se excluyeron los pacientes con enfermedad arterial coronaria, ¿cuáles son las recomendaciones en estos grupos de pacientes?

7. Finalmente, ¿los datos actuales de solo un pequeño >1200 pacientes se mantendrán en el uso clínico diario?

Como es el caso de todos los buenos estudios, quedan más preguntas por responder y son las semillas para estudios futuros.

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