Demografía e historia familiar

Se inscribieron en el estudio un total de 130 pacientes con síndrome de Leigh, entre los cuales 11 parejas de hermanos. Hubo una ligera preponderancia masculina (78 hombres, 52 mujeres). La mayoría de los pacientes eran europeos (73,1%), seguidos de norteafricanos (9,2%), turcos (3,8%), kurdos (2,3%) y otros grupos étnicos (11,6%).

La consanguinidad parental estuvo presente en 31 pacientes de 24 familias. Estos eran europeos (n = 7), norteafricanos (n = 7), Turcos (n = 4), kurdos (n = 2), Pakistaníes (n = 2), Libaneses (n = 1) e iraquíes (n = 1). La presencia de trastornos mitocondriales que no cumplían con los criterios del síndrome de Leigh se reportó en hermanos de tres de nuestros pacientes con síndrome de Leigh. Dos de ellos, uno con encefalopatía neonatal y otro con miocardiopatía infantil, murieron prematuramente y no se realizó la autopsia. El tercero se refiere a un hermano con características clínicas y evolución similares a su hermano con síndrome de Leigh, pero sin los hallazgos de neuroimagen descritos en nuestro criterio de inclusión (ii).

Se notificaron hallazgos neurológicos anormales en tres madres de niños con síndrome de Leigh, que portaban las mismas mutaciones que sus hijos, dos con deficiencia de PDHc y una con una mutación patógena en MT-ATP6. Una de estas madres sufría de polineuropatía y ataxia, una madre tenía temblor intencional, hiperreflexia de las extremidades inferiores, pie cavo y dificultad para caminar sobre los talones, y la tercera madre tenía temblor intencional y en reposo.

Antecedentes perinatales

19 pacientes (14,6%) nacieron prematuros. La mayoría de los embarazos fueron sin incidentes (77,7%); las causas más comunes de embarazo complicado fueron la preeclampsia y el oligohidramnios. 13 pacientes (10,0%) nacieron pequeños para la edad gestacional, mientras que dos pacientes presentaron restricción del crecimiento intrauterino. La microcefalia fue evidente al nacer en seis pacientes (4,6%). La mediana de la puntuación de Apgar a los 1, 5 y 10 minutos fue de 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Nueve pacientes (6,9%) tenían dificultades respiratorias al nacer, de los cuales ocho requirieron las siguientes intervenciones: intubación/ventilación (n = 4), oxígeno mediante máscara (n = 2) y CPAP nasal (n = 2). se notificó que 30 pacientes (23,1%) presentaban signos patológicos al nacer, que, aparte de las dificultades respiratorias, eran hipotonía/flacidez( n = 7); complicaciones cardíacas (n = 5); acidosis láctica (n = 4); dificultades de alimentación/succión (n = 3); dismadurez (n = 2); hipoglucemia (n = 2); hiperbilirrubinemia (n = 2); hiperamonemia (n = 2); crisis epilépticas (n = 1); hipertonía (n = 1); contracturas (n = 1), rasgos dismórficos (n = 1) y aumento de lactato plasmático con hiponatremia (n = 1).

Inicio de la enfermedad y edad en el momento de la prueba diagnóstica

La mediana de edad de inicio de la enfermedad fue de 7 meses, con un 80,8% a los 2 años de edad (Figura 1). No se observaron diferencias entre los géneros con respecto a la edad de inicio (p = 0,775). Se notificó inicio perinatal de la enfermedad en 17 pacientes (13.1%), mientras que se notificó que tres pacientes tenían inicio intrauterino. Uno de estos pacientes tenía cardiomegalia y ventrículos agrandados y quistes germinolíticos en la ecografía prenatal, así como hipotonía y acidosis láctica al nacer; la etiología genética en este paciente es aún desconocida. El segundo paciente con inicio intrauterino notificado presentaba contracturas al nacer, tenía una puntuación de Apgar de 2-5-8 y complicaciones respiratorias que requerían intubación. Se encontró que este paciente tenía mutaciones en SUCLA2. El tercer paciente tenía síndrome de Leigh asociado a MT-ND3 y antecedentes perinatales desconocidos.

la Mediana de la edad de aparición de la enfermedad.

Los pacientes con la edad de inicio más reciente, por encima del percentil 90 de la distribución por edad de inicio de todos los pacientes incluidos, fueron 13 pacientes con edad de inicio superior a 4,9 años. Su presentación clínica y evolución de la enfermedad se resumen en la Tabla 1.

Los pacientes se sometieron a pruebas diagnósticas de sospecha de enfermedad mitocondrial a una mediana de edad de 2,3 años (rango intercuartílico Q25-Q75: 0,8-6,3 años). La mediana del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad hasta las pruebas diagnósticas fue de 0,9 años (intervalo intercuartílico Q25-Q75: 0,2-3,1 años).

Características clínicas al inicio

El síndrome de Leigh presentó inicialmente hallazgos motores anormales en la gran mayoría de los pacientes (82,8%). Otras características comunes fueron hallazgos oculares anormales (25,0%), dificultades de alimentación/succión (14,1%), convulsiones epilépticas (13,3%) y retraso del crecimiento (10,2%). Las características clínicas al inicio en relación con la edad al inicio se muestran en la Figura 2.

Resumen de las características clínicas en el inicio.

Características clínicas a lo largo del curso de la enfermedad

En la Tabla 2 se muestra una visión general de las características clínicas de los pacientes. Las características clínicas más frecuentes fueron hallazgos motores anormales (99,2%), seguidos de hallazgos oculares anormales (60,8%) (Tabla 2). Más de la mitad de los pacientes tenían al menos tres sistemas orgánicos afectados durante el curso de la enfermedad. Los tres sistemas más afectados fueron el motor, el visual y el gastrointestinal (Tabla 2).

Hallazgos motores anormales

La hipotonía fue el hallazgo motor más común (74,6%), seguida de reflejos tendinosos anormales (47,7%) distonía (44,6%) (Tabla 3). Las características motoras más frecuentes fueron hipotonía en el 59,2%, reflejos tendinosos anormales (14,6%) y ataxia (12,3%) (Archivo adicional 2: Tabla S2). La relación entre los hallazgos motores al inicio y la edad al inicio del síndrome de Leigh se muestra en la Figura 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Hallazgos oculares anormales

Se presentaron hallazgos oculares anormales en 79 pacientes (60,8%), siendo los más prevalentes el nistagmo (23,8%), seguido de estrabismo (19,2%), discapacidad visual (16,2%), atrofia óptica (14,6%), ptosis (13,1%) y oftalmoplejía (12,3%).

Convulsiones epilépticas

Se notificaron convulsiones epilépticas en 51 pacientes (39,2%) y se clasificaron de acuerdo con el ILAE de la siguiente manera: convulsiones generalizadas (22,3%), convulsiones focales (14,6%) y espasmos epilépticos (6,1%). En el subgrupo de pacientes con convulsiones generalizadas, se notificaron convulsiones mioclónicas en ocho pacientes y epilepsia de ausencia en tres pacientes. Se notificó resistencia al tratamiento antiepiléptico en 16 pacientes.

Disfunción respiratoria

La disfunción respiratoria se presentó en el 37,7%, siendo la hiperventilación y / o patrón respiratorio anormal el tipo más prevalente (20,0%), seguido de apnea (16,1%), enfermedad respiratoria obstructiva o restrictiva (13,8%) e hipoventilación central (10,0%).

Disfunción cardiaca

La disfunción cardiaca estaba presente en 23 pacientes (17.7%), con más de la mitad con miocardiopatía hipertrófica (9,2%). Se notificaron arritmias/defectos de conducción en cinco pacientes y miocardiopatía dilatada en dos pacientes.

Otras características clínicas

59 pacientes manifestados con dificultades alimenticias (45,4%) suficientes para requerir alimentación por sonda (20,0%) y / o gastrostomía (33,0%). Se encontró retraso mental en 48 pacientes (36,9%). La gravedad del retraso mental se clasificó como leve en 11 pacientes, moderada en 17, grave en 15, profunda en tres y no especificada en dos pacientes. Se identificó deterioro auditivo en 25 pacientes y fue neurosensorial en 22, conductivo en dos y mixto en un paciente. Se presentó disfunción hepática en 16 pacientes (12,3%), con transaminasas hepáticas elevadas en 12; anomalías estructurales definidas por ultrasonido o biopsia, incluyendo esteatosis hepática y/o fibrosis en cuatro; insuficiencia hepática grave en dos y hepatomegalia en dos pacientes. Se presentó microcefalia en 15 pacientes (11,5%).

Otros hallazgos reportados en orden descendente de frecuencia fueron: disfunción gastrointestinal-incluyendo estreñimiento, diarrea, disfagia, vómitos, gastritis, megacolon, parálisis intestinal (11,5%); disartria (11,5%); hiperhidrosis/sudoración excesiva (9,2%); retraso motor (9,2%); neuropatía periférica (6,9%); escoliosis (6,9%); retraso del habla (6,1%); disfunción renal (5,4%); trastornos del sueño (2,3%); hipotermia/hipertermia (2,3%); trastornos psicóticos (1,5%) y disfunción hematológica en dos pacientes, uno de los cuales tenía b – talasemia menor y otro desarrolló anemia y trombocitopenia más adelante en el curso de la enfermedad.

Hallazgos bioquímicos, histológicos y genéticos

Los principales hallazgos bioquímicos, histológicos y genéticos se resumen en la Tabla 4. el 25% de los pacientes con valores de lactato disponibles tenían un lactato máximo en sangre y/o líquido cefalorraquídeo (LCR) inferior o igual a 2,4 mmol/l, que se consideraron normales. De los pacientes con niveles normales de lactato a lo largo del curso de la enfermedad, 10 pacientes tenían enfermedad genéticamente verificada (Tabla 4). Lactato elevado en LCR (> 2.4 mmol / l) se asoció con la aparición temprana del síndrome de Leigh antes de los 6 meses de edad (p = 0,013), la presencia de hipotonía (p = 0,002), exacerbaciones agudas y/o recaídas (p = 0,014), lesiones del tronco encefálico durante la neuroimagen (p = 0,002) y la ausencia de distonía (p = 0,011). No se encontraron correlaciones entre los niveles de lactato en el LCR y antecedentes de convulsiones, hallazgos clínicos anormales distintos de la hipotonía, hallazgos específicos de neuroimagen o el resultado de supervivencia.

Se encontró actividad enzimática anormal de la cadena respiratoria en el 70% de los pacientes examinados, siendo la más prevalente la deficiencia del complejo I. En 24 de 57 pacientes con hallazgos histológicos anormales en el músculo, se encontró al menos uno de los siguientes: deficiencia de citocromo c oxidasa, deficiencia de succinato deshidrogenasa, fibras rojas irregulares y signos de proliferación mitocondrial anormal. La etiología genética se confirmó en 77 pacientes (59,2%), de los cuales las mutaciones nucleares de ADN fueron mucho más frecuentes que las mutaciones mitocondriales de ADN (37,7% y 21,5% respectivamente) (Tabla 4).

Exacerbaciones agudas

Se realizó un seguimiento de la población del estudio durante una mediana de tiempo de 9,6 años desde el inicio de la enfermedad. En total, el 56,9% de los pacientes experimentaron al menos una exacerbación aguda que requirió hospitalización durante el curso de la enfermedad43.8% durante el año anterior. De ellos, una cuarta parte tuvo al menos tres exacerbaciones durante el año anterior. Se requirió cuidados intensivos en el 39,2% de los pacientes hospitalizados. La principal causa de exacerbación aguda fue la infección (60,8%); otras causas incluyeron complicaciones respiratorias (13,5%), episodios de tipo ictus (4,0%) y mala nutrición o deshidratación (4,0%).

Estado de supervivencia

53 pacientes estaban vivos en el momento del análisis de los datos (40,8%), 51 estaban muertos (39,2%) y 26 (20,0%) se perdieron para el seguimiento. La mediana de edad en el momento de la muerte fue de 2,4 años (intervalo: 1 mes – 21 años). La mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte fue de 1,8 años. Las principales causas de muerte fueron complicaciones respiratorias (51,0%), progresión del síndrome de Leigh (17,6%) o infección (17,6%). El análisis de supervivencia para la población del estudio se muestra en la Figura 4.

el método de Kaplan-Meier de supervivencia.

Factores asociados a exacerbaciones agudas y/o recaídas

Se analizaron los siguientes factores mediante un análisis univariado: sexo, edad de inicio inferior o superior a 6 meses, signos patológicos al nacer, deficiencia IV compleja, enfermedad genéticamente verificada, mutaciones en el ADN mitocondrial, mutaciones nucleares, presencia de defectos genéticos específicos (es decir, SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; subunidades mitocondriales de NADH deshidrogenasa 1 a 6), patología muscular, disfunción del tronco encefálico en neuroimagen, disfunción de los ganglios basales sola en neuroimagen y presencia de cualquiera de las siguientes características clínicas: distonía, ataxia, convulsiones epilépticas, disfunción cardíaca, retraso del crecimiento, disfunción hepática. De estos, la presencia de signos patológicos al nacer y antecedentes de crisis epilépticas mostraron una asociación significativa con una mayor incidencia de exacerbaciones agudas y/o recaídas. La presencia de disfunción de los ganglios basales sola en la neuroimagen se asoció significativamente con una menor incidencia de exacerbaciones agudas y/o recaídas.

Probamos estos factores mediante análisis de regresión logística múltiple. Esto confirmó que la presencia de signos patológicos al nacer y un historial de crisis epilépticas son los dos factores significativamente asociados con una mayor incidencia de exacerbaciones agudas y/o recaídas (p = 0,0081 y p = 0,0005, respectivamente).

Factores asociados a la supervivencia

Se analizaron los mismos factores por su asociación con la supervivencia del paciente, junto con la aparición de exacerbaciones / recaídas agudas y la necesidad de cuidados intensivos. El análisis univariado mostró que los siguientes factores se asociaron con una supervivencia más precaria: edad de inicio inferior o igual a 6 meses, antecedentes de crisis epilépticas, retraso del crecimiento, hospitalización en unidad de cuidados intensivos, enfermedad genéticamente verificada, mutaciones en SLC19A3, mt.8993 T > mutación G, mutaciones SURF1 y lesiones del tronco encefálico en neuroimagen. El análisis multivariado confirmó que la edad de inicio antes de los 6 meses, el retraso del crecimiento, las lesiones del tronco encefálico en la neuroimagen y la necesidad de cuidados intensivos son predictores de peor supervivencia (Figuras 5, 6, 7 y 8, Archivo adicional 3: Figura S1).

Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el inicio de la enfermedad antes versus después de los 6 meses de edad.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.